吲哚取代唑类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，公开了吲哚取代唑类化合物及其用途。具体涉及吲哚取代唑类化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为FMS样酪氨酸激酶3抑制剂的用途。

Indole substituted azole compounds and their applications

【技术实现步骤摘要】
吲哚取代唑类化合物及其用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及吲哚取代唑类化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途。
技术介绍
白血病是造血系统的恶性肿瘤性疾病，是一种造血干/祖细胞发生恶性病变的血液系统肿瘤。按自然病程和不同阶段细胞增生程度不同白血病可以分为两大类：即急性白血病和慢性白血病。根据增生的白血病细胞种类的不同，又可分为急性淋巴细胞白血病(acutelymphocyticleukemia，ALL)和急性髓细胞白血病(acutemyelogenousleukemia，AML)两大类。其中AML占新诊断成人急性白血病的60％-70％，并且呈现出逐年上升的趋势(EnvironmentalHealthPerspectives，2007，115(1)：138-145)。目前AML的发病机制尚不完全清楚，细胞遗传学和分子生物学研究发现，两类基因突变在AML的发病机制中起主要作用(FutureOncology，2016，12(6)：827-838)。第一类是涉及信号转导通路中酪氨酸激酶的基因突变，使酪氨酸激酶持续激活，导致细胞信号转导的失控；第二类突变涉及造血调控相关转录因子，该突变导致促使细胞分化的基因功能缺失，使造血细胞的分化和凋亡受到抑制。鉴于蛋白激酶及其相关信号通路在AML发生过程中的关键作用，选择合适的蛋白激酶为靶点开发抑制剂，成为AML治疗的重要策略FMS样酪氨酸激酶3(FMS-liketyrosinekinase3，FLT3)是一种III型受体酪氨酸激酶，在造血细胞和淋巴细胞的增殖、分化、凋亡过程中发挥关键作用。研究表明，超过三分之一的AML患者伴随有FLT3的异常表达。因此，以FLT3作为靶标开发抑制剂成为恶性血液疾病治疗的研究热点(Blood，2002，100(5)：1532-1542)。FLT3基因序列最早在小鼠体内被发现和表征，1993年RosnetO等人(Blood，1993，82(4)：1110-1119)在人CD34+造血祖细胞中克隆出其蛋白结构。人FLT3基因包含24个密码子，位于13号染色体(13q12)上，编码993个氨基酸，与小鼠FLT3有85％的同源性。细胞膜外N端糖基化的FLT3分子量为165kDa，主要分布在细胞膜上，而非糖基化的FLT3则不与细胞膜结合，分子量为135～140kDa。FLT3主要在骨髓细胞、脐带血细胞和造血祖细胞中表达(Blood，2002，100(5)：1532-1542)。与其它受体酪氨酸激酶一样，FLT3受体的结构包括由5个免疫球蛋白样组成的细胞膜外结构域、跨膜结构域、近膜结构域和细胞膜内酪氨酸激酶结构域。Griffith等(MolecularCell，2004，13(2)：169-178)最早解析出FLT3激酶域自抑制构象(autoinhibitedform)的晶体结构，该结构域由C端和N端两部分组成，其中C端被插入结构域(kinaseinsertdomain)分为N-lobe和C-lobe两个部分。N-lobe与C-lobe围绕插入结构域旋转，形成激酶的催化口袋，激酶的ATP结合位点位于该口袋内。当N-lobe与C-lobe围绕插入结构域靠近时，两部分结构中的关键催化残基相互作用，使得激酶处于活化构象；反之则激酶处于非活化构象。激酶域活化环(activationloop，A-loop)位于C-lobe中，其结构为起始端残基Asp829-Phe830-Gly831末端残基Trp854-Met855-Ala856的部分。当A-loop中关键的酪氨酸残基没有被磷酸化时，其结构折叠在催化口袋中激酶处于非活化构象，阻止底物和ATP进入催化口袋；反之则催化口袋打开激酶处于活化构像。FLT3配体(FLT3ligand，FL)具有多种亚型，人的FL亚型具有可溶型和细胞结合型两种配体，与干细胞生长因子(StemCellFactor，SCF)、巨噬细胞集落刺激因子(Macrophagecolony-stimulatingfactor，M-CSF)具有同源性，主要在骨髓和造血细胞中表达(Nature，1994，368(6472)：643-648；Cell，1993，75(6)：1157-1167)。单独的FL并不能有效的诱导淋巴和骨髓干/祖细胞的增殖分化，但在其它生长因子如SCF、IL-3、IL-6等的协同作用下，其诱导作用大大增强。研究表明，70％～100％的AML患者的白血病细胞中被发现有FLT3的表达，其中超过30％伴随有FLT3的激活突变(Leukemia，1996，10(2)：261-270；Leukemia&Lymphoma，2014，55(2)：243-255)。FLT3突变通常会导致其异常活化，在不与配体结合的情况下，发生自身磷酸化激活下游信号通路，促使造血细胞和淋巴细胞的异常增殖，最终引发恶性血液疾病。FLT3的激活突变主要有两种类型：a)近膜结构域的内部串联重复(internaltandemduplication，ITD)突变；b)激酶结构域(tyrosinekinasedomain，TKD)中活化环的点突变。ITD突变是最早被发现的一类FLT3激活突变，大约20％～25％的AML患者伴随有此突变(Leukemia，2000，14(4)：675-683；Blood，2001，98(6)：1752-1759)。ITD突变是指编码FLT3基因的14和15位外显子插入串联重复的碱基序列，导致FLT3受体近膜结构域的氨基酸序列发生改变。突变基因的插入位置及长度均具有多态性，其长度为3～400个碱基不等，但串联复制的序列始终进行框内转录(Blood，2008，111(10)：4930-4933)。FLT3受体的近膜结构域在受体活性调节过程中发挥关键作用，通常情况下近膜结构域对激酶域具有自身抑制功能，能够对激酶结构域的磷酸化产生抑制作用。但是ITD突变会破坏近膜结构域的自抑制活性，致使该自抑制作用丧失，使得FLT3可以在无配体存在的情况下发生二聚体化并保持持续活化的构象。同时ITD突变型FLT3受体能够与其野生型受体形成二聚体，并磷酸化其酪氨酸残基，激活下游信号通路(Oncogene，2002，21(16)：2555-2563)。ITD突变型FLT3还可以强烈活化STAT5信号途径，促进细胞的分化和增殖(Blood，2006，108(4)：1339-1345)。具有ITD突变的AML患者，往往伴随有白细胞数目增多，原始骨髓细胞与血细胞百分比增加等临床表现(Blood，2002，100(1)：59-66)。由于ITD突变后病人AML复发率高且不良反应多，所以与普通AML患者相比，ITD突变患者的不良预后更差(EnvironmentalHealthPerspectives，2007，115(1)：138-145)。FLT3的点突变主要发生在TKD的活化环(activationloop)上。FLT3基因第20位外显子发生插入或者删除，可使FLT3中TKD碳端的835位天冬氨酸残基发生突变。大约7％的AML患者本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：



R1选自吲哚基，其中R1可任选被一个或多个R3取代；R3可以是氢、甲基、乙基、氰基、卤素、三氟甲基、甲氧基、苯氧基、吡啶氧基、苯基、异丙基、氨基、环丙基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、哌啶-4-基甲基、氨基环己基-4-基、氨基环己基-4-基甲基、氨基环己基-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-4-基、吡啶基、苄基或NH2C(O)，其中NH2C(O)各自独立地可任选被一个或多个R4取代，R4可以是氢或甲基，其中苯基、苯氧基或苄基各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、氨基、氟、氯或氨甲酰基；
R2选自苯基或吡啶基，其中R2可任选被一个或多个R5取代；R5可以是氢、甲基、乙基、卤素、氨基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲氨基、哌嗪基、哌啶基、N-甲基哌啶-4-氨基、吗啉基、3-吗啉基丙氨基、3-二乙氨基丙氨基、3-甲氧基丙氨基或四氢吡咯基，其中哌嗪基可任选被一个或多个R6取代，R6可以是氢、甲基、乙基、环丙基、环戊基、哌嗪基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-甲基哌啶-4-氨基、3-二乙氨基丙氨基、3-甲氧基丙氨基、吗啉基、3-吗啉基丙氨基或四氢吡咯基；
A表示羰基或键；
X或Z各自独立地表示N或NH原子团，Y为CH原子团。


2.R1选自吲哚基，其中R1可任选被一个或多个R3取代；R3可以是氢、甲基、乙基、氰基、卤素、三氟甲基、甲氧基、苯氧基、吡啶氧基、苯基、异丙基、氨基、环丙基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、哌啶-4-基甲基、氨基环己基-4-基、氨基环己基-3-基、氨基环己基-4-基甲基、四氢吡喃-4-基、哌啶-4-基、吡啶基、苄基或NH2C(O)，其中NH2C(O)各自独立地可任选被一个或多个R4取代，R4可以是氢或甲基，其中苯基、苯氧基或苄基各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、氨基、氟、氯或氨甲酰基；
R2选自苯基或吡啶基，其中R2可任选被一个或多个R5取代；R5可以是氢、甲基、卤素、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、哌嗪基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-甲基哌啶-4-氨基、吗啉基、3-吗啉基丙氨基、四氢吡咯基、3-二乙氨基丙氨基、4-乙基-哌嗪-1-基甲基、4-羟乙基-哌嗪-1-基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-吗啉丙氧基、2-二乙氨基乙氨基或N-甲基哌啶-4-基甲氧基；
A表示羰基或键；
X或Z各自独立地表示N或NH原子团，Y为CH原子团。


3.R1选自吲哚基，其中R1可任选被一个或多个R3取代；R3可以是氢、甲基、乙基、氰基、氟、氯、甲氧基、苯氧基、吡啶氧基、苯基、异丙基、氨基、环丙基、环戊基、环己基、环戊基甲基、哌啶-4-基甲基、氨基环己基-4-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-4-基、吡啶基、苄基或NH2C(O)，其中NH2C(O)各自独立地可任选被一个或多个R4取代，R4可以是氢或甲基，其中苯基、苯氧基或苄基各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、氨基、氟、氯或氨甲酰基；
R2选自苯基或吡啶基，其中R2可任选被一个或多个R5取代；R5可以是氢、甲基、卤素、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、哌嗪基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-甲基哌啶-4-氨基、吗啉基、3-吗啉基丙氨基、四氢吡咯基、3-二乙氨基丙氨基、4-乙基-哌嗪-1-基甲基、4-羟乙基-哌嗪-1-基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-吗啉丙氧基、2-二乙氨基乙氨基或N-甲基哌啶-4-基甲氧基；
A表示羰基或键；
X或Z各自独立地表示N或NH原子团，Y为CH原子团。


4.R1选自吲哚基，其中R1可任选被一个或多个R3取代；R3可以是氢、甲基、乙基、氰基、氟、氯、甲氧基、苯氧基、吡啶氧基、苯基、异丙基、氨基、环丙基、环戊基、环己基、环戊基甲基、哌啶-4-基甲基、氨基环己基-4-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-4-基、吡啶基、苄基或NH2C(O)，其中苯基、苯氧基或苄基各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、氨基、氟、氯或氨甲酰基；
R2选自苯基或吡啶基，其中R2可任选被一个或多个R5取代；R5可以是氢、甲基、氟、三氟甲基、甲氧基、哌嗪基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-甲基哌啶-4-氨基、吗啉基、3-吗啉基丙氨基、四氢吡咯基、3-二乙氨基丙氨基、4-乙基-哌嗪-1-基甲基、4-羟乙基-哌嗪-1-基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-吗啉丙氧基、2-二乙氨基乙氨基或N-甲基哌啶-4-基甲氧基；
A表示羰基或键；
X或Z各自独立地表示N或NH原子团，Y为CH原子团。


5.R1选自吲哚基，其中R1可任选被一个或多个R3取代；R3可以是氢、甲基、乙基、氰基、氟、氯、甲氧基、苯氧基、吡啶氧基、苯基、异丙基、氨基、环丙基、环戊基、环己基、环戊基甲基、哌啶-4-基甲基、氨基环己基-4-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-4-基、吡啶基、苄基或NH2C(O)，其中苯基、苯氧基或苄基各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、甲基、甲氧基、氰基、氟、氯或氨甲酰基；
R2选自苯基，其中R2可任选被一个或多个R5取代；R5可以是氢、甲基、氟、甲氧基、三氟甲基、哌嗪基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-甲基哌啶-4-氨基、吗啉基、3-吗啉基丙氨基、四氢吡咯基、3-二乙氨基丙氨基、4-乙基-哌嗪-1-基甲基、4-羟乙基-哌嗪-1-基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-吗啉丙氧基、2-二乙氨基乙氨基或N-甲基哌啶-4-基甲氧基；
A表示羰基或键；
X或Z各自独立地表示N或NH原子团，Y为CH原子团。


6.权利要求1的化合物，其结构为：
(1)N-(3-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
(2)N-(3-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(3)N-(3-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(4)N-(3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(5)N-(3-(1H-吲哚-7-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(6)N-(3-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(7)N-(3-(1-苄基-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(8)N-(3-(1-苄基-1H-吲哚-7-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(9)N-(3-(3-苄基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(10)N-(3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(11)N-(3-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(12)N-(3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-7-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(13)N-(3-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(14)N-(3-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(15)N-(3-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(16)N-(3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(17)N-(3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-7-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(18)N-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(19)N-(3-(1-(4-氨基苄基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(20)N-(3-(1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(21)N-(3-(1-(3-氨甲酰基苄基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(22)N-(3-(3-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(23)N-(3-(3-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(24)N-(3-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(25)N-(3-(3-(4-氟苯氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-41((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(26)N-(3-(3-苯氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(27)N-(3-(3-(2-氨甲酰基苯氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(28)N-(3-(3-(4-氰基苯氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(29)N-(3-(3-(吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(30)N-(3-(1-苯基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(31)N-(3-(1-苯基-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(32)N-(3-(1-苯基-1H-吲哚-7-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(33)N-(3-(3-苯基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(34)N-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(35)N-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(36)N-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-7-基)-1H-吡唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
(37)N-(3-(3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢帅，王志杰，衡浩，向黎，王淑贤，蔡炅桁，秦天人，田洁怡，陈亚东，陆涛，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32