【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本文公开了使用bcl-2抑制剂，特别是2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-n-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((s)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，或与地塞米松联合，以治疗多发性骨髓瘤的方法。
技术介绍
1、多发性骨髓瘤(mm)是一种恶性肿瘤，涉及最终分化的浆细胞，这些细胞在骨髓中积聚，导致骨质破坏和骨髓衰竭。骨髓瘤代表了经典的多步骤转化过程，最初的癌前阶段(未定性单克隆丙种球蛋白病(mgus))表现出许多复发性细胞遗传学异常以及基因表达变化。最常见的细胞遗传学异常包括超二倍体、del(13)、亚二倍体、t(11；14)、假二倍体、t(4；14)和del(17)。(sawyer jr.the prognostic significance of cytogenetics andmolecular profiling in multiple myeloma.cancer genetics.2011；204(1):p3-12)。t(11；14)mm的分子亚群与高水平的b细胞淋巴瘤-2(bcl-2)和低髓系白血病细胞分化蛋白(mcl-1)/bcl-超大(xl)表达有关(touzeau c,maciag p,amiot m，等人targeting bcl-2for the treatment of multiple myeloma.leukemia.2018；3
2、bcl-2家族由多种促凋亡和抗凋亡蛋白组成。抗凋亡蛋白包括bcl-2、bcl-xl、mcl-1、bcl-w和bcl-2相关蛋白a1(bfl-1)。具体而言，促凋亡蛋白通过其bcl-2同源性3(bh3)结构域与抗凋亡蛋白中的疏水沟结合，进而中和激活剂bh3促凋亡蛋白，从而改变抗凋亡和促凋亡蛋白的平衡，有利于抗凋亡并为mm细胞提供生存优势(gong j-n,khong t,segal d，等人hierarchy for targeting pro-survival bcl2 family proteins in multiplemyeloma:pivotal role of mcl1.blood.2016；128(14):1834-44.；gupta va,ackley j,kaufman jl，等人bcl2family inhibitors in the biology and treatment of multiplemyeloma.blood lymph cancer:targets ther.2021；11:11-24)。
3、维奈克拉(abt-199)是一种bcl-2抑制剂，获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病(cll)和急性髓系白血病(aml)患者。它也是首创(first in class)口服可生物利用bcl-2选择性bh3类似物，单独或与其他药物联合均表现出针对mm细胞系的强大临床活性。一项针对用维奈克拉单一疗法治疗的复发性/难治性(r/r)mm患者的初步1期研究表明，总体反应率(orr)为21％(66名患者中的14名)；15％(66名患者中的10名)患者达到非常好的部分反应(vgpr)或更好。在对t(11；14)患者进行亚组分析时，orr为40％(kumar s、kaufman jl、gasparetto c等人efficacy of venetoclax as targeted therapy for relapsed/refractory t(11；14)multiple myeloma.blood.2017；130(22):2401-09)。向硼替佐米和地塞米松添加维奈克拉可显著提高反应率和无进展生存期(pfs)；然而，安慰剂组的总生存期(os)更佳，这表明在未经选择的多发性骨髓瘤患者中风险获益比不利(kumar s,harrison sj,cavo m，等人venetoclax or placebo in combination with bortezomiband dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma(bellini):a randomized,double-blinded,multicentre,phase 3trail.lancetoncol.2020b；21(12):1630-42.)。在美国临床肿瘤学会2020年会议上，公布了bellini试验的最新结果，显示所有患者的中位os为33.5个月，相比之下维奈克拉组和安慰剂组中均未达到所述中位os(风险比[hr]＝1.46(0.91,2.34)。t(11；14)或bcl-2高亚群这两组均未达到中位总生存期，hr＝0.97(0.43，2.17)(kumar s，harrison sj，cavo m，等人updatedresults from bellini，a phase iii study of venetoclax or placebo incombination with bortezomib and dexamethasone in relapsed/refractory multiplemyeloma.j clin oncol.2020a；38(15_增刊):8509)。这些发现导致美国食品与药品管理局(fda)发布安全性警告。中期试验结果显示，与对照组相比，接受维奈克拉的患者的死亡风险增加。该3期试验比较了维奈克拉/地塞米松/硼替佐米与安慰剂/地塞米松/硼替佐米，显示中位无进展生存期(pfs)分别为22.4个月和11.5个月(p＝0.010；风险比[hr]＝0.630；95％ ci：0.443至0.897)(multiple myeloma hub.eha 2019|results of the phase iiibellini trial:venbd for rrmm.https://multiplemyelomahub.com/medical-information/eha-2019-or-results-of-the-phase-iiibellini-trial-venbd-for-rrmm.)。
4、wo2019/210828a公开了一系列具有下式(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)或(iii-e)的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，作为bcl-2抑制剂。wo2019/210828a中公开的化合物是有效的和选择性的bcl-2蛋白抑制剂。
5、
技术实现思路
1、本公开的专利技术人发现，具有式(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)或(iii-e)的bcl2抑制剂，特别是2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-n-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的Bcl-2抑制剂，其中所述Bcl-2抑制剂选自由以下组成的组：
2.一种治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的Bcl-2抑制剂联合治疗有效量的地塞米松，其中所述Bcl-2抑制剂选自由以下组成的组：
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂是2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是复发性/难治性多发性骨髓瘤。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤表现出细胞遗传学异常和/或基因表达改变。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是t(11；14)阳性多发性骨髓瘤。
7.如
8.如权利要求2所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂以21天周期每天与地塞米松联合施用。
9.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂以每日一次40至640mg的剂量口服施用。
10.如权利要求1或2所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂以为每日一次40mg、每日一次80mg、每日一次160mg、每日一次320mg或每日一次640mg的剂量施用。
11.如权利要求2所述的方法，其中地塞米松以每周一次40mg/m2的剂量施用。
12.如权利要求9所述的方法，其中地塞米松与所述Bcl-2抑制剂同时施用。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的bcl-2抑制剂，其中所述bcl-2抑制剂选自由以下组成的组：
2.一种治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的bcl-2抑制剂联合治疗有效量的地塞米松，其中所述bcl-2抑制剂选自由以下组成的组：
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述bcl-2抑制剂是2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-n-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((s)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是复发性/难治性多发性骨髓瘤。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：李舒然，R·克雷森佐，胡楠，宋晓敏，
申请(专利权)人：百济神州苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。