EGFR抑制剂及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了EGFR抑制剂及其制备和应用。具体地，本发明专利技术涉及一种式(I)化合物4‑取代‑2‑(N‑(5‑取代烯丙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶衍生物。该系列化合物具有抑制L858R EGFR突变体、T790M EGFR突变体和外显子19缺失激活突变体的活性，可以用来治疗单独或部分地由EGFR突变体活性介导疾病，例如在预防与治疗癌症尤其是非小细胞肺癌药物中的具有广泛应用，有望开发成新一代EGFR抑制剂。

EGFR inhibitor and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
EGFR抑制剂及其制备和应用本申请是申请号为201580045311.2，申请日为2015年9月30日，专利技术名称为“EGFR抑制剂及其制备和应用”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种EGFR抑制剂及其制备和应用。
技术介绍
EGFR(EpidermalGrowthFactorReceptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此，EGFR是抗癌药物开发的合理靶点。第一代小分子EGFR抑制剂，包括吉非替尼(易瑞沙TM)和厄洛替尼(特罗凯TM)，在肺癌治疗中显示出较好的疗效，已作为一线药物用于治疗伴随EGFR激活突变的非小细胞肺癌NSCLC(NewEnglandJournalofMedicine(2008)Vol.358,1160-74，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications(2004)Vol.319,1-11)。相对于野生型(WT)EGFR而言，激活突变型EGFR(包括L858R和外显子19缺失delE746_A750)对三磷酸腺苷(ATP)亲和力下降，而对小分子抑制剂的亲和力增加，从而导致肿瘤细胞对第一代EGFR抑制剂例如吉非替尼或厄洛替尼的敏感性增加，达到靶向治疗的目的(Science[2004]第304期，1497-500；NewEnglandJournalofmedicine[2004]第350期，2129-39)。然而，经第一代小分子EGFR抑制剂治疗10-12月后，几乎所有的NSCLC患者均产生对此类小分子抑制剂的抗药性。其耐药机制包括EGFR继发突变、旁通路激活等。其中半数患者的耐药是由于EGFR看门基因残基T790M的继发突变，从而降低了药物与靶点的亲和力而产生抗药性，造成肿瘤的复发或病情进展。鉴于这种突变在肺癌EGFR靶向治疗中产生耐药的重要性和普遍性，多家药物研发公司(辉瑞，BI，AZ等)试图开发第二代小分子EGFR抑制剂，通过抑制EGFRT790M突变株来达到治疗此类耐药的肺癌患者，但均因选择性差而以失败告终。即使afatinib已被FDA批准用于肺癌的治疗，但仅用于伴有EGFR激活突变患者的一线治疗；而对伴有EGFRT790M突变患者，由于afatinib对野生型EGFR具有更强的抑制作用，造成严重的皮肤和胃肠道毒性而限制了给药剂量，没有显示出治疗效果。因此，有必要开发第三代小分子EGFR抑制剂，能高选择性抑制EGFRT790M突变体，而对野生型EGFR没有或低度活性。由于这一高选择性，可以大大降低因野生型EGFR抑制引起的皮肤和胃肠道的损伤，以达到治疗EGFRT790M继发突变耐药的肿瘤。另外，保留对EGFR激活突变体(包括L858REGFR、外显子19缺失delE746_A750)的抑制活性，也很有意义。由于对野生型EGFR抑制较弱，第三代EGFR抑制剂具有比第一代EGFR抑制剂更好的安全性，有望作为第一线治疗，在治疗伴随EGFR激活突变的NSCLC同时，也可清除初始治疗患者可能存在的少量EGFRT790T突变株，以延缓耐药的发生。肺癌是威胁人类健康的重大疾病，肺癌死亡已占所有恶性肿瘤的首位。在我国，肺癌发病率逐年上升，每年新发病例近70万。在欧美，伴有EGFR激活性突变的肺癌病例占所有NSCLC约10％；而在中国，此比例高达30％。因此，对EGFR靶点而言，中国具有更大的市场。
技术实现思路
专利技术人在研究过程中发现一类具有式(I)结构4-取代-2-(N-(5-烯丙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶衍生物具有抑制L858REGFR突变体、T790MEGFR突变体和外显子19缺失激活突变体的活性，可以用来治疗单独或部分地由EGFR突变体活性介导疾病，例如在预防与治疗癌症尤其是非小细胞肺癌药物中的具有广泛应用。本专利技术一方面提供一种具有如下式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：环A选自如下结构：Q选自键、O、S、NR7或CR7R8；R选自氢或二C1-8烷基氨基甲基；X1、X2、X3各自独立的选自NR7或CR8，条件是X1、X2、X3至少一个选自NR7；R1选自如下结构：其中中的三个R6取代基任选相同或不同取代基；R2选自C1-8烷基、C3-8环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烷氧基的取代基所取代；R3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、SO2R9、C(O)R10、C(O)OR10或P(O)R11R12；R4、R5各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-P(O)R11R12、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；或者两个R4或者两个R5与苯环相连的碳原子形成5-7元碳环、5-7元杂环、C5-7芳基或者5-7元杂芳基；其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基5-7元碳环、5-7元杂环、C5-7芳基或者5-7元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：/n

【技术特征摘要】
20141011 CN 20141053420391.一种具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：



其中：
环A选自如下结构：



Q选自键、O、S、NR7或CR7R8；R选自氢或二C1-8烷基氨基甲基；
X1、X2、X3各自独立的选自NR7或CR8，其中X1、X2、X3至少一个选自NR7；
R1选自如下结构：



其中中的三个R6取代基任选相同或不同取代基；
R2选自C1-8烷基、C3-8环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烷氧基的取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、SO2R9、C(O)R10、C(O)OR10或P(O)R11R12；
R4、R5各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-P(O)R11R12、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代，
或者，
两个R4或者两个R5与苯环相连的碳原子形成5-7元碳环、5-7元杂环、C5-7芳基或者5-7元杂芳基，
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基5-7元碳环、5-7元杂环、C5-7芳基或者5-7元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
R6选自氢、氘、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基或C(O)R10；
R7选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8或-C0-8-C(O)NR7R8，
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
R8选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10，
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
R9选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、二C1-8烷基氨基、苯基或对甲基苯基；
R10、R11、R12各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3、4或5；
r为0、1或2；
o为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2、3或4；

表示R取代基可以是Z式或E式结构。


2.根据权利要求1所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2选自C1-4烷基、C3-6环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烷氧基的取代基所取代；环A、Q、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r、o、p、q如权利要求1所定义。


3.根据权利要求2所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2选自C1-4烷基，C3-6环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素或羟基的取代基所取代；环A、Q、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r、o、p、q如权利要求1所定义。


4.根据权利要求3所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2选自C1-4烷基，任选进一步被一个或多个选自氟或羟基的取代基所取代；环A、Q、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r、o、p、q如权利要求1所定义。


5.根据权利要求4所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；环A、Q、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r、o、p、q如权利要求1所定义。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(ⅠA)化合物：



其中，R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；环A、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如权利要求1所定义。


7.根据权利要求6所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(ⅢA1-1)化合物、式(ⅢA1-2)化合物、式(ⅢA1-3)化合物、式(ⅢA1-4)化合物、式(ⅢA1-5)化合物或式(ⅢA1-6)化合物：



其中，R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如权利要求1所定义。


8.根据权利要求6所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(ⅣA1-3)化合物：



其中，R、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如权利要求1所定义。


9.根据权利要求8所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如权利要求1所定义；条件是，当R7和R8均为氢时，m为3或4；当R7或R8为氢时，m为2、3或4；当R7或R8均不为氢时，m为1、2、3或4。


10.根据权利要求8所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R3选自氢、氟、氯、甲基、环丙基或三氟甲基；R、R1、R4、R6、R7、R...

【专利技术属性】
技术研发人员：危明松，孙广俊，谭松良，高鹏，王少宝，修文华，张福军，包如迪，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司，江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31