II型抗CD20抗体与选择性Bcl-2抑制剂的组合治疗制造技术

本发明专利技术涉及II型抗CD20抗体与选择性Bcl‑2抑制剂的组合治疗。本发明专利技术涉及组合疗法，所述组合疗法涉及II型抗CD20抗体和选择性Bcl‑2抑制剂用于治疗患有癌症特别是表达CD20的癌症的患者。

【技术实现步骤摘要】
II型抗CD20抗体与选择性Bcl-2抑制剂的组合治疗本申请是申请日为2013年9月6日的中国专利申请201380057990.6“II型抗CD20抗体与选择性Bcl-2抑制剂的组合治疗”的分案申请。本申请要求2012年9月7日提交的美国临时号61/698,379的优先权，所述申请的内容以其整体通过引用并入本文。
本专利技术涉及组合疗法，所述组合疗法涉及II型抗CD20抗体和选择性Bcl-2抑制剂用于治疗患有癌症特别是表达CD20的癌症的患者。
技术介绍
CD20分子(也称为人B淋巴细胞限制性分化抗原或Bp35)是一种位于前B(pre-B)和成熟B淋巴细胞上的分子量约35kD的疏水跨膜蛋白(Valentine,M.A.,等人,J.Biol.Chem.264(19)(1989)11282-11287；和Einfield,D.A.,等人EMBOJ.7(3)(1988)711-717)。CD20见于大于90％的来自外周血或淋巴样器官的B细胞的表面上，其在早期前B细胞发育期间表达并且一直存在直至浆细胞分化。CD20存在于正常B细胞以及恶性B细胞上。具体地，CD20在大于90%的B细胞非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤(NHL)上表达(Anderson,K.C.,等人,Blood63(6)(1984)1424-1433)，但是在造血干细胞、原B细胞、正常浆细胞、或其它正常组织上没有找到(Tedder,T.F.,等人,J,Immunol.135(2)(1985)973-979)。CD20蛋白的85个氨基酸羧基末端区位于胞质中。该区的长度与其它B细胞特异的表面结构相反，上述表面结构诸如IgM、IgD和IgG重链或组织相容性抗原I1类α或β链，它们具有相对短的胞质内区域，分别具有3、3、28、15和16个氨基酸(Komaromy,M.,等人,NAR11(1983)6775-6785)。在最后61个羧基末端氨基酸中，21个是酸性残基，而仅有2个是碱性残基，表明该区具有强净负电荷。GenBank登记号为NP-690605。CD20被认为可能参与调节B细胞活化和分化过程中的(多个)早期步骤(Tedder,T.F.,等人,Eur.J.Immunol.16(1986)881-887)并且可作为钙离子通道发挥功能(Tedder,T.F.,等人,J.Cell.Biochem.14D(1990)195)。存在在其CD20结合模式和生物学活性方面显著不同的两种不同类型的抗CD20抗体(Cragg,M.S.,等人,Blood103(2004)2738-2743；和Cragg,M.S.,等人,Blood101(2003)1045-1052)。I型抗体，如例如利妥昔单抗(rituximab)在补体介导的细胞毒性中是有效的，然而II型抗体，如例如托西莫单抗(Tositumomab)(B1)、11B8、AT80或人源化B-Ly1抗体经由不依赖于胱天蛋白酶的凋亡与伴随的磷脂酰丝氨酸暴露而有效启动靶细胞死亡。下表1中总结了I型和II型抗CD20抗体共享的共同特征。表1:I型和II型抗CD20抗体的特性I型抗CD20抗体II型抗CD20抗体I型CD20表位II型CD20表位将CD20定位至脂质筏不将CD20定位至脂质筏增加的CDC(如果是IgG1同种型)降低的CDC(如果是IgG1同种型)ADCC活性(如果是IgG1同种型)ADCC活性(如果是IgG1同种型)完全的结合能力降低的结合能力同型聚集更强的同型聚集交联后的细胞凋亡诱导未交联情况的强细胞死亡诱导Bcl-2蛋白家族调节由发育信号以及响应于多种胁迫信号触发的程序性细胞死亡(Cory.S.,andAdams,J.M.,NatureReviewsCancer2(2002)647-656;Adams,GenesundDevelopment17(2003)2481-2495;Danial,N.N.,andKorsmeyer,S.J.,Cell116(2004)205-219)。而Bcl-2本身和几个近亲(Bcl-xL、Bcl-W、Mcl-1和Al)促进细胞存活，它们带有三个或四个保守的Bcl-2同源(BH)区，凋亡由两个其它的亚家族驱动。细胞死亡的启动信号由一大类BH3-only蛋白传输，BH3-only蛋白包括Bad、Bid、Bim、Puma和Noxa，它们的共同之处仅为小BH3相互作用结构域(HuangandStrasser,Ce11103(2000)839-842)。然而，Bax或Bak，含有BH1-BH3的多结构域蛋白是定型为细胞死亡所必需的(Cheng,等人,MolecularCell8(2001)705-711;Wei,M.C.,等人,Science292(2001)727-730;Zong,W.X.,等人,GenesandDevelopment15148(2001)1-1486)。当活化时，它们可透过线粒体的外膜并释放活化去除细胞的胱天蛋白酶所需要的促凋亡因子(pro-apoptogenicfactor)(例如，细胞色素C)(Wang,K.,GenesandDevelopment15(2001)2922-2933;(Adams,2003同上);Green,D.R.,andKroemer,G.,Science305(2004)626-629)。Bcl-2家族的这三个小部分的成员之间的相互作用决定了细胞存活还是死亡。当BH3-only蛋白已活化时，例如，响应于DNA损害，它们可经由其BH3结构域结合于其促生存的相对物（relatives）上的沟(Sattler,等人,Science275(1997)983-986)。然而，BH3-only和Bcl-2样蛋白如何控制Bax和Bak的活化仍然知之甚少(Adams,2003同上)。大多数注意力已经集中在Bax上。该可溶性单体蛋白(Hsu,Y.T.,等人,JournalofBiologicalChemistry272(1997)13289-13834;Wolter,K.G.,等人,JournalofCellBiology139(1997)1281-92)通常使其膜靶向结构域插入至其沟中，这可能解释其胞浆定位(Nechushtan,A.,等人,EMBOJournal18(1999)2330-2341;Suzuki,等人,Cell103(2000)645-654;Schinzel,A.,等人,JCellBio1164(2004)1021-1032)。在Lucken-Ardjomande,S.,andMartinou,J.C.,JCellSci118(2005)473-48中的综述中，已经提议几种无关的肽/蛋白调控Bax活性，但其生理学关联性仍然需要建立。或者，Bax可经由某些BH3-only蛋白的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物在制备用于治疗人中表达CD20的癌症的治疗剂中的用途，所述化合物是2-(1

【技术特征摘要】
20120907 US 61/6983791.化合物在制备用于治疗人中表达CD20的癌症的治疗剂中的用途，所述化合物是2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺(GDC-0199)或其药学上可接受的盐，其中所述GDC-0199或其盐将与GA101抗体共施用到所述人持续多个给药周期，随后在不存在所述GA101抗体的情况下施用所述GDC-0199或其盐给所述人，其中所述治疗剂为包含10mg、50mg或100mgGDC-0199或其盐的片剂。


2.权利要求1的用途，其中所述GA101抗体每个给药周期将施用一次，持续所述多个给药周期的一个或多个给药周期。


3.权利要求1的用途，其中所述GA101抗体将以每剂量500mg至1200mg的量施用。


4.权利要求1的用途，其中所述GDC-0199或其盐将以少于第一给药周期的全部天数进行施用，并且将在第一给药周期后的多个给药周期的给药周期的每一天施用。


5.权利要求1的用途，其中所述GDC-0199或其盐将以每天10mg至400mg的量施用。


6.权利要求1的用途，其中所述GDC-0199或其盐和所述GA101抗体将在所述多个给药周期的至少6个给药周期中施用。


7.权利要求1的用途，其中在所述多个给药周期的最后一个周期后，所述GDC-0199或其盐将在不存在所述GA101抗体的情况下施用至少10天。


8.权利要求1的用途，其中每剂量将施用于所述患者的所述GDC-0199或其盐的量在第一给药周期过程中增加，其中初始量为10mg至80mg且最终量为190mg至400mg。


9.权利要求1的用途，其中所述多个给药周期的每一给药周期持续4周，且500mg至3000mg的所述GA101抗体将每个给药周期施用一次，持续所述多个给药周期的一个或多个给药周期，且10mg至400mg的所述GDC-0199或其盐将每个给药周期每天施用，持续所述多个给药周期的一个或多个给药周期。


10.权利要求9的用途，其中在所述多个给药周期的最后一个周期后，在不存在所述GA101抗体的情况下将施用于所述患者的所述GDC-0199或其盐的剂量为400mg。


11.权利要求10的用途，其中在所述多个给药周期的最后一个周期后，在不存在所述GA101抗体的情况下将施用于所述患者的所述GDC-0199或其盐的剂量将施用于所述患者10天或更多天。


12.权利要求9的用途，其中所述多个给药周期包括逐渐升高的给药周期，其中所述GDC-0199或其盐将以逐渐升高的每日剂量的量施用于所述患者，其中所述逐渐升高的每日量包含20mg的初始每日剂量的量和200mg的最终每日剂量的量。


13.权利要求1的用途，其中所述多个给药周期的每一给药周期为28天；
其中所述GA101抗体将每周施用一次，持续第一给...

【专利技术属性】
技术研发人员：D桑帕思，C克莱因，WJ费尔布罗瑟，
申请(专利权)人：吉宁特有限公司，霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US