【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及具有抗癌活性的化合物，更具体地涉及抑制PI3激酶活性的化合 物。本专利技术还涉及使用所述化合物用于对哺乳动物细胞或相关病理状态(pathological conditions)进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。
技术介绍
磷脂酰肌醇是在细胞膜中发现的多种磷脂之一。近年来，已经弄清楚PI在细胞内 信号传导中起着重要作用。经由3’ -磷酸化的磷酸肌醇的细胞信号传导已牵涉到各种细 胞过程，例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫(Rameh等人(1999)，J.Biol Chem, 274 =8347-8350)。负责产生这些磷酸化信号传导产物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(也称 为PI 3-激酶或PI3K)，最初被确定为具有与病毒癌基因蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶 相关的活性，所述激酶将磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物的肌醇环的3’ -羟基磷酸化 (Panayotou 等人(1992) Trends Cell Biol 2:358-60)。磷酸肌醇 3-激酶(PI3K)是将脂 质的肌醇环的3-羟基残基磷酸化的脂质激酶(Whitman等人(198...
【技术保护点】
选自式Ⅰａ和式Ⅰｂ的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐： ＊＊＊ 其中： Ｒ↑［１］选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）ｍＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－Ｃ（Ｒ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１２］Ｃ（＝Ｙ）Ｒ↑［１０］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１２］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１０］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｍ］ＯＲ↑［１０］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］Ｓ（Ｏ）］－Ｃ↓［２０］杂环基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［２０］芳基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］杂芳基， 或者Ｒ↑［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-9-24 60/974708选自式Ia和式Ib的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐其中R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、 (CR14R15)mNR10R11、 C(R14R15)nNR12C(＝Y)R10、 (CR14R15)nNR12S(O)2R10、 (CR14R15)mOR10、 (CR14R15)nS(O)2R10、 (CR14R15)nS(O)2NR10R11、 C(OR10)R11R14、 C(＝Y)R10、 C(＝Y)OR10、 C(＝Y)NR10R11、 C(＝Y)NR12OR10、 C(＝O)NR12S(O)2R10、 C(＝O)NR12(CR14R15)mNR10R11、 NO2、 NR12C(＝Y)R11、 NR12C(＝Y)OR11、 NR12C(＝Y)NR10R11、 NR12S(O)2R10、 NR12SO2NR10R11、 SR10、 S(O)2R10、 S(O)2NR10R11、 SC(＝Y)R10、 SC(＝Y)OR10、C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳环基、C2 C20杂环基、C6 C20芳基和C1 C20杂芳基；R3是碳连接的单环杂芳基、碳连接的稠合双环C3 C20杂环基或碳连接的稠合双环C1 C20杂芳基，其中所述单环杂芳基、稠合双环C3 C20杂环基和稠合双环C1 C20杂芳基任选被一个或多个选自以下的基团所取代F、Cl、Br、I、 CN、 NR10R11、 OR10、 C(O)R10、 NR10C(O)R11、 N(C(O)R11)2、 NR10C(O)NR10R11、 NR12S(O)2R10、 C(＝O)OR10、 C(＝O)NR10R11、C1 C12烷基和(C1 C12烷基) OR10；R10、R11和R12独立地是H、C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳环基、C2 C20杂环基、C6 C20芳基或C1 C20杂芳基，或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成C2 C20杂环，所述杂环任选被一个或多个独立地选自以下的基团所取代氧代、(CH2)mOR12、NR12R12、CF3、F、Cl、Br、I、SO2R12、C(＝O)R12、NR12C(＝Y)R12、NR12S(O)2R12、C(＝Y)NR12R12、C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳环基、C2 C20杂环基、C6 C20芳基和C1 C20杂芳基；R14和R15独立地选自H、C1 C12烷基或 (CH2)n 芳基，或者R14和R15与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3 C12碳环；其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团所取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、 NO2、氧代、R10、 C(＝Y)R10、 C(＝Y)OR10、 C(＝Y)NR10R11、 (CR14R15)nNR10R11、 (CR14R15)nOR10、 NR10R11、 NR12C(＝Y)R10、 NR12C(＝Y)OR11、 NR12C(＝Y)NR10R11、 (CR14R15)mNR12SO2R10、＝NR12、OR10、 OC(＝Y)R10、 OC(＝Y)OR10、 OC(＝Y)NR10R11、 OS(O)2(OR10)、 OP(＝Y)(OR10)(OR11)、 OP(OR10)(OR11)、 SR10、 S(O)R10、 S(O)2R10、 S(O)2NR10R11、 S(O)(OR10)、 S(O)2(OR10)、 SC(＝Y)R10、 SC(＝Y)OR10、 SC(＝Y)NR10R11、C1 C12烷基、C2 C8烯基、C2 C8炔基、C3 C12碳环基、C2 C20杂环基、C6 C20芳基和C1 C20杂芳基；Y是O、S或NR12；m是0、1、2、3、4、5或6；以及n是1、2、3、4、5或6；条件是，当R1是 (CR14R15)mNR10R11时，其中R14和R15独立地选自H或C1 C6烷基，m是0、1或2，且R10和R11与它们所连接的氮一起形成具有3 20个环原子的含氮杂环，所述环任选如以上所定义地被取代，则R3不是未取代或取代的吲哚基。FPA00001142742900011.tif2.权利要求1所述的化合物，其为式Ia的化合物3.权利要求1所述的化合物，其为式Ib的化合物4.权利要求1所述的化合物，其中R3是选自以下的单环杂芳基吡啶基、异噁唑基、咪 唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、批嗪基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和 四唑基。5.权利要求1所述的化合物，其中R1是-(CR14R15)mNR10R11,其中m是1，且Rltl和R11与 它们所连接的氮一起形成选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基的C2-C2tl杂环。6.权利要求5所述的化合物，其中所述C2-C2tl杂环被一个或多个选自以下的基团所取 代:NR12R12、CF3、F、Cl、Br、I、S02R12、C( = 0) R12、NR12C ( = Y) R12、NR12S (0) 2R12、C ( = Y) NR12R12 禾口 C1-C12烧基。7.权利要求1所述的化合物，其中R1是-(CR14R15)nNR12S(O)2Rlt1,其中η是1或2 ；R12、R14 和R15独立地选自H和C1-C12烷基；且Rltl是C1-C12烷基或C6-C2tl芳基。8.权利要求1所述的化合物，其中R1是-(CR14R15)n0R1Q，其中η是1或2，且Rltl、R14和 R15独立地选自H和C1-C12烷基。9.权利要求1所述的化合物，其中R1是-(CR14R15)nS(O)2Rltl,其中η是1或2，且R14和 R15 是 H。10.权利要求9所述的化合物，其中Rw是C1-C12烷基或C6-C2tl芳基。11.权利要求1所述的化合物，其中R1是-(CR14R15)nS(0) JRiqR11,其中η是1或2，且R14 和R15是H。12.权利要求1所述的化合物，其中R1是-C( = Y) NRiqR11,其中Y是0，且Riq和R11与 它们所连接的氮一起形成选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基的C2-C2tl杂环。13.权利要求1所述的化合物，其中R1是-C( = Y) NRiqR11,其中Y是0，且Riq和R11独 立地选自H和C1-C12烷基。14.权利要求1所述的化合物，其中R1是-C( = Y) NRiqR11,其中Y是0，且Riq和R11独 立地选自H、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C2tl杂芳基。15.权利要求1所述的化合物，其中R1是-NHR11，其中R11是C3-C12碳环基、C2-C2tl杂环 基、C6- 芳基或C1- 杂芳基。16.权利要求19所述的化合物，其中R12是苯基或4-吡啶基。17.权利要求1所述的化合物，其中R1是-NR12C( = Y) R11，其中Y是0，R12是H或C1-C12 烷基，且R11是CI-C12 焼基、C3_C12 碳环基、C2-C20杂环基、C 6 ^20 芳基或C1 ^20 杂芳基。18.权利要求1所述的化合物，其中R1是-NR12S(O)2R10,其中R12是H或C1-C12烷基，且 Rltl 是 CI-C12 焼基、C3^C12 碳环基、C2-C20杂环基、C 6 ^20 芳基或C1-C20 杂芳基。19.权利要求1所述的化合物，其中R1是S(O)2NRkiR11,其中R10和R11与它们所连接的 氮一起形成选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基的C2-C2tl杂环。20.权利要求1所述的化合物，其中R1是S(O)2NRiqR11,其中R10和R11独立地选自H和21.权利要求1所述的化合物，其中R1是C2-C12烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。22.权利要求21所述的化合物，其中R1是被C2-C2tl杂环基取代的C2-C8炔基，所述杂环 基选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基。23.权利要求21所述的化合物，其中R1选自以下基团24.权利要求1所述的化合物，其中R1是C6-C2tl芳基。25.权利要求24所述的化合物，其中R1是被一个或多个选自以下的基团所取代的苯 基N-甲基羧酰胺、异丙基磺酰基氨基、甲基磺酰基、2-羟基-2-甲基丙酰胺、2-羟基丙酰 胺、2-甲氧基乙酰胺、(丙-2-醇)磺酰基、2-氨基-2-甲基丙酰胺、2-氨基乙酰胺、2-羟 基乙酰胺、甲基磺酰基氨基、2-( 二甲基氨基)乙酰胺、氨基、乙酰氨基、羧酰胺、(4-甲基磺 酰基哌嗪基)-1_甲基、(4-甲基哌嗪基)-1_甲基、羟甲基和甲氧基。26.权利要求36所述的化合物，其中R1是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或5-嘧啶基。27.权利要求1所述的化合物，其中R3选自其中波浪线表示连接部位。28.权利要求1所述的化合物，其中R3选自 其中波浪线表示连接部位。29.权利要求38所述的化合物，其中R3是IH-吲唑-4-基。 其中波浪线表示连接部位。 32.权利要求1所述的化合物，30.权利要求1所述的化合物，其中R3选自以下结构其中波浪线表示连接部位。31.权利要求1所述的化合物，其中R3选自下列结构 其中波浪线表示连接部位。32.33.权利要求1所述的化合物，其中所述单环杂芳基、稠合双环C3-C2tl杂芳基或稠合双 环C1-C2tl杂芳基被一个或多个选自以下的基团所取代F、-CF3、-NH2、-NHCH3、-OH、-OCH3、-C( 0) CH3> -NHC (0) CH3> -N (C (0) CH3) 2、-NHC (0) NH2、-CO2H, -CHO, -CH2OH, -C ( = 0) NHCH3> -C (= 0)ΝΗ2 和-CH3。34.化合物，其选自N-甲基-5-(2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7_吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧 啶-5-基)吡啶-2-胺；5- (2- (2-甲氧基丙-2-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-甲基吡 啶-2-胺；5- (2- (2-甲氧基丙-2-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-甲基嘧 啶-2-胺；5- (2- (2-甲氧基丙-2-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)嘧啶-2-胺；N-甲基-5-(2-(3-(甲基磺酰基)苯基)-7_吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶_5_基)吡 啶-2-胺；(S)-2-羟基-1-(4-((7-吗啉代-5-(喹啉-3-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶_2_基)甲 基)哌嗪-ι-基)丙-ι-酮；(S)-2-羟基-1-(4-((5-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4_d]嘧 啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；(S)-1-(4-((5-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶_2_基)甲基) 哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；4-(2-(3-(甲基磺酰基)苯基)-5-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)噻唑并[5，4_d] 嘧啶-7-基)吗啉；N，N-二甲基-5-(2-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7_吗啉代噻唑并[5，4-d] 嘧啶-5-基)嘧啶-2-胺；5-(2- ((4-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基) 吡啶-2-胺；4-(2...
【专利技术属性】
技术研发人员：GM卡斯坦多，JL冈茨纳，K马莱斯基，S马蒂厄，AG奥利维罗，DP萨瑟林，王淑梅，朱炳炎，I楚科夫里，A富尔克斯，S奥克森福德，NC万，
申请(专利权)人：吉宁特有限公司，霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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