溴酚‑噁唑类化合物及其在治疗2型糖尿病药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一类新型溴酚‑噁唑类PTP1B的化学全合成方法以及其在治疗2型糖尿病药物中的应用，所述PTP1B抑制剂结构式如下：该类化合物通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增强胰岛素受体敏感性，对胰岛素抵抗类2型糖尿病具有良好的治疗作用。

Bromophenol oxazole compounds and its application in the treatment of type 2 diabetes drugs

Chemical total synthesis method of the invention relates to a novel bromophenol oxazo type PTP1B and its application in the treatment of type 2 diabetes drugs, the PTP1B inhibitors are as follows: the structure of compounds by inhibiting protein tyrosine phosphatase 1B activity, enhanced insulin receptor sensitivity, has good therapeutic effect on insulin resistance in type type 2 diabetes mellitus.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新的溴酚-噁唑类PTP1B抑制剂及其合成方法、药理活性和药学用途。该类衍生物通过抑制PTP1B活性，增强胰岛素受体敏感性，使胰岛素生理功能正常发挥，进而调控血糖，达到对胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗功效。
技术介绍
糖尿病是由胰岛素分泌不足或靶组织对胰岛素的敏感性降低，而引起的慢性代谢性疾病。世界卫生组织(WHO)于2014年11月公布的数据显示，全球的糖尿病患者高达3.47亿。糖尿病分为胰岛素依赖型(1型)和胰岛素抵抗型(2型)，其中2型糖尿病患者占糖尿病病例的90％以上。目前市场上用于治疗2型糖尿病的口服药物主要有α-糖苷酶抑制剂、促胰岛素分泌剂、双胍类和噻唑烷二酮等类型降糖药。由于它们都是针对病症而不是病因靶点的设计药物，存在低血糖、乳酸中毒以及心脏猝中等多种弊端。寻找安全、高效的靶向型新药成为糖尿病治疗的迫切需求。胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要临床指征。作为胰岛素信号通路的负调控因子，PTP1B的过表达可以阻断胰岛素信号的传递，抑制糖原的合成。敲除PTP1B基因或抑制PTP1B酶，可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，有效缓解胰岛素抵抗。因此，设计开发靶向PTP1B的小分子抑制剂，被认为是治疗2型糖尿病的新途径。PTP1B作为治疗2型糖尿病药物新靶点的研究起步较晚，目前尚无针对此靶点的临床药物上市。处于研究阶段的化合物类型多种多样，主要有二氟亚甲基膦酸酯类、水杨酸类、杂环羧酸类、氨基磺酸类、N-草酰胺苯甲酸类化合物。由于这些化合物大多包含磷酸或羧酸基团，较高的亲水性和电负性导致其细胞透过性和生物利用度太低。研究者认为，PTP1B抑制剂的研发，需要电中性的化合物。因此，我们从海藻中发现的溴代海洋天然产物为先导，设计合成了一系列电中性且具有PTP1B抑制活性的溴酚-噁唑类化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一类溴酚-噁唑类化合物，该类化合物通过抑制PTP1B的活性，增强胰岛素受体敏感性，可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。所述化合物具有下述的结构：其中：(I)R1和R2分别独立选自H，Br。(II)R3选自H、Br或X-Ph-(o,m,p)R4；X＝O或S；R4＝H，Br，Cl，I，C1～C6的饱和烷基或烷氧基。本专利技术的溴酚-噁唑类化合物的制备方法如下：利用溴素对香草醛(1)进行溴化，生成溴代香草醛(2)，再经AlCl3、吡啶脱甲基，得到化合物3。R3取代苯乙酮(4)与CuBr2反应，生成α-溴代苯乙酮衍生物(5)，再分别于六次甲基四胺和盐酸反应，得到α-胺基苯乙酮衍生物的盐酸盐(6)。化合物3和6在DMF中，与I2、过氧化叔丁基(TBHP)和NaHCO3反应，得到本专利技术的溴酚-噁唑类化合物7。对通过上述方法获得的化合物，我们通过多种手段检测了它们的PTP1B抑制能力。结果表明，本专利技术的上述具有新结构的化合物具有高效的PTP1B抑制活性，能够通过负调控胰岛素信号转导通路，增强胰岛素受体敏感性，使胰岛素生理功能正常发挥，进而调控血糖，达到对胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗功效。基于此，本专利技术指出上述溴酚-噁唑类化合物可以用于制备PTP1B抑制剂，并进一步用于制备抗2型糖尿病药物。所述的PTP1B抑制剂或相应的抗2型糖尿病药物，可以是化合物的单质剂型，也可以是有效量的溴酚-噁唑类化合物与适量的药用辅剂混合形成的组合制剂。本专利技术所述的噁唑类化合物，通过竞争性结合和拮抗PTP1B，从而增强胰岛素受体敏感性，进而调控血糖，实现其作为抗2型糖尿病药物的应用。附图说明图1.Westernblot法检测蛋白IRβ，IRS1和Akt的磷酸化水平。具体实施方式下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。实施例1：4-(5-(4-溴苯基)噁唑-2-取代)苯-1,2-二羟基的合成和结构鉴定取15.2g4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛加入50mL二氯甲烷中，搅拌均匀，小心加入20gAlCl3。在冰浴下，缓慢滴加32mL吡啶的10mLCH2Cl2溶液。滴完后，回流反应24小时。冷却，加浓盐酸调pH<3，分离水相，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸干。固体用水重结晶，得淡黄色固体3,4-二羟基苯甲醛，熔点153-154℃。取1-(4-溴苯基)乙酮0.5mol加入150mL乙酸乙酯和氯仿的混合溶液，搅拌下加入22.3gCuBr2。回流反应2小时，趁热过滤，氯仿洗涤。混合溶液经水洗，干燥，蒸干得棕色固体，为2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮。将所得的12.5g2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮加入50mL氯仿中，完全溶解后，搅拌下加入9.67g六亚甲基四胺。室温反应4小时，冷却至0℃，保温2小时。过滤，固体加入100mL乙醇中，滴加30mL浓盐酸，室温反应48小时。过滤，溶液蒸干，用乙醇重结晶，得白色固体2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮盐酸盐。取138mg3,4-二羟基苯甲醛和498mg2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮盐酸盐加入10mLDMF中，依次加入38mgI2、74mgNaHCO3和150μL过氧化叔丁基。70℃反应4小时，冷却后，加入10mL水，过滤，固体用乙醇水重结晶，得浅褐色针状晶体4-(5-(4-溴苯基)噁唑-2-取代)苯-1,2-二羟基。结构表征:M.p.260.31-261.5℃，TOFMS(EI+):C15H10BrNO3,(m/z):calcdfor331.0530,found330.9844.1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.47(d,2H),7.75(s,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(s,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ161.57(s),149.20(s),148.80(s),146.11(s),132.48(s),127.34(s),126.07(s),125.16(s),121.51(s),118.65(s),118.45(s),116.47(s),113.70(s).实施例2：3,4-二溴-5-(5-(4-苯氧基苯)噁唑-2-取代)苯-1,2-羟基的合成和结构鉴定取15.2g4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛加入100mL二氯甲烷中，搅拌均匀。室温搅拌下，滴加5.6mL溴素的10mL甲醇溶液。室温反应2小时，冷却到0℃，滴加50mL冰水。有沉淀洗出，过滤，冰水洗涤，干燥，得白色晶体21g。将所得固体加入100mL乙酸中，滴加5.6mL溴素的15mL乙酸溶液。加入0.1g还原铁粉，回流反应2小时。冷却后，过滤，固体用乙酸乙酯重结晶，得白色针状晶体9.6g，为2,3-二溴-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛。将所得的2,3-二溴-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛加入50mL二氯甲烷中，搅拌均匀，小心加入20gAlCl3。在冰浴下，缓慢滴加32mL吡啶的10mLCH2Cl2溶液。滴完后，回流反应24小时。冷却，加浓盐酸调pH<3，分离水相，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸干。固体用水重结晶，得淡黄色固体2,3-二溴-4,5-二羟基苯甲醛。取1-(4-苯氧基-苯基)乙酮0.5mol加入150本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类溴酚‑噁唑类化合物，其分子结构通式为：其中：(I)R1和R2分别独立选自H或Br；(II)R3选自H、Br或X‑Ph‑(o,m,p)R4；X＝O或S；R4＝H，Br，Cl，I，C1～C6的饱和烷基或烷氧基。

【技术特征摘要】
1.一类溴酚-噁唑类化合物，其分子结构通式为：其中：(I)R1和R2分别独立选自H或Br；(II)R3选自H、Br或X-Ph-(o,m,p)R4；X＝O或S；R4＝H，Br，Cl，I，C1～C6的饱和烷基或烷氧基。2.如权利要求1所述的溴酚-噁唑类化合物，其特征在于：R3＝X-Ph-(o,m,p)R4；X＝O，S；R4＝H，Br，Cl，I，C1～C6的饱和烷基或烷氧基。3.如权利要求1或2所述的溴酚-噁唑类化合物，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：史大永，李祥乾，王立军，江波，
申请(专利权)人：中国科学院海洋研究所，
类型：发明
国别省市：山东;37