一种噁唑烷酮类化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种噁唑烷酮类化合物的制备方法。具体提供了一种式1化合物的制备方法。所述式1化合物的制备方法包括，将式2化合物在N‑甲基‑D‑葡萄胺存在条件下催化还原，直接生成式1化合物。本发明专利技术提供的制备简化了反应步骤，缩短反应路线，能够使最终产物的产率更高，并且，纯度更好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种噁唑烷酮类化合物的制备方法以及它们作为药物的用途。
技术介绍
噁唑烷酮作为一类化学成分发现在治疗和预防比如细菌感染和动脉粥样硬化的医学疾病的药物中有广泛的应用。噁唑烷酮衍生物的各种结构已公知。例如US4461773，US4476136，US4250318等中公开了3-苯基-2-噁唑烷酮的单取代或二取代衍生物。Pharmacia&Upjohn 开发了式I和II所示的噁唑烷酮衍生物（WO93/23384、WO 95/14684和WO95/07271）。其中名为“Zyvox”的式I所示的噁唑烷酮衍生物已成功地获得了美国食品与药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的许可，进入市场。然而，人们发现这些常规的合成噁唑烷酮衍生物具有只对窄谱细菌显示抗菌活性、对人体有毒和体内治疗活性差的缺点。由于Zyvox在水中的溶解度仅为约3毫克/毫升，不适合用于注射，因此注射时受到限制。;。WO93/09103公开了苯环的4位由杂环如噻唑、吲哚和喹啉以及吡啶取代的苯基噁唑烷酮。然而，由于杂环具有简单的取代基如烷基或氨基，已知这些噁唑烷酮衍生物不能提供足够的药效。WO 01/94342 描述了苯环的4 位由吡啶或苯基衍生物取代的苯基噁唑烷酮的合成衍生物。这些合成的化合物对广谱菌具有有效的抑制活性，并且是比Zyvox更优异的抗生素。然而，由于溶解性小于30微克/毫升，这些化合物不能制成注射剂。WO2005058886公开了噁唑烷酮衍生物及其前体药物，其中这些前体药物通过氨基酸或磷酸酯与具有羟基的噁唑烷酮衍生物反应制得。通过使用噁唑烷酮衍生物前体药物的氨基酸氨基合成有机酸或无机酸以及通过使用选自钠和钙中一种的磷酸盐的羟基可以轻易合成噁唑烷酮衍生物前体药物的盐。并公开这类噁唑烷酮衍生物具有优异的抗菌活性和大大提高的溶解性。其中，特地唑胺磷酸酯（tedizolid phosphate）已经获得FDA批准用于治疗金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株，甲氧西林敏感菌株）和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）。特地唑胺磷酸酯结构式如所示，，化学名：单-[(R)-[3-(4-(2-(2-甲基四氮唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]磷酸酯。中国专利CN102516238A和CN102702184A公开了特地唑胺及特地唑胺磷酸酯化合物及其制备方法。CN1894242B还公开特地唑胺磷酸酯二钠盐。已鉴定的盐大多数难以制备成晶型，或者不稳定，例如，游离酸的二钠盐通常具有高度吸湿性，不适合制备片剂；关于单钠盐，没有检测到稳定的水合物形式，本领域需要在用于药物制剂时可以精确地倾倒和称量，稳定性和非吸湿性好的特地唑胺磷酸酯的盐。另外，急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）是由某些易感细菌引起的，如金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感菌和耐甲氧西林菌）和化脓性链球菌，这类感染对患者可产生严重影响，且现已成为医院处理的最常见疾病，近年来相关急诊和住院患者也显著增加。据统计，在美国部分地区，住院患者中SSTIs的患病率甚至达到10% 。而在急诊，SSTIs是除胸痛、哮喘外的第三大常见病因，感染部位以下肢多见。据SFDA南方医药经济研究所分析，中国皮肤病总患病率为1.23%，即约有0.16亿人患有不同程度的皮肤病。虽然目前有多种疗效好的药物为临床提供了多种选择，但也存在诸多问题，例如公认的治疗皮肤和皮肤结构感染首选药物万古霉素，具有耳毒性和肾毒性的风险，耐药性风险增加；而长期使用利奈唑胺副作用明显，如血小板缺少、菌群紊乱和死亡率升高，耐药菌株较多等。由于不断涌现的革兰氏阳性菌感染相关疾病以及长期使用单一产生多种副作用，和抗生素耐药性现象的产生，急需开发相应的安全有效的替代药物，以满足临床需求。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有强的抗革兰氏阳性菌活性的新噁唑烷酮类化合物及其制备方法。本专利技术的第二方面提供了一种新噁唑烷酮类化合物的制备方法。第一方面，本专利技术提供了下式1化合物：。第二方面，本专利技术提供了式1化合物的制备方法，所述方法包括，将式2化合物在N-甲基-D-葡萄胺存在条件下催化还原，直接生成式1化合物，，其中，R是H，C1-4烷基，卤原子、氰基或硝基；所述C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或戊丁基，其中R在苯环上的取代位置可以是对位、邻位或间位，优选R在苯环对位；所述卤原子包括F，Cl，Br或I，优选所述卤原子为Cl或Br。 将式2化合物催化氢化还原的步骤包括用钯催化剂、铂催化剂或钌催化剂进行催化氢化。优选将式2化合物催化还原的步骤包括用钯催化剂进行催化氢化，所述催化剂选自：披钯碳、以氧化铝为载体的钯、以硫酸钡为载体的钯、以碳酸钙为载体的钯、以硫酸钡为载体的钯、以碳酸锶为载体的钯、以二氧化硅为载体钯和以碳为载体的氢氧化钯（Pearlman’s催化剂）。更优选，使用10%钯碳催化剂或5%钯碳催化剂进行催化氢化。用于进行式2化合物的催化氢化的溶剂包括C1-4伯醇、仲醇和叔丁醇和水。优选所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、水及其混合物。所述催化氢化反应的温度约10~50℃，优选温度为20~25℃。式II化合物的催化还原氢气压力约为1~150psi，优选压力为5~50psi。任选的，式II化合物催化氢化还原生成式1化合物后，将式1化合物的溶液与三烷基膦接触以除去催化剂，所述三烷基膦优选为三正丁基膦。 更具体的，所述反应优选将式2化合物加入到N-甲基-D-葡萄胺中，在甲醇水溶液中进行催化还原反应，所述催化剂优选重量百分比为约10%钯碳催化剂，反应温度约20~25℃。其中，式2化合物与N-甲基-D-葡萄胺的反应摩尔比为1:2~3，优选，式2化合物与N-甲基-D-葡萄胺的反应摩尔比为1:2。任选的，反应结束之后，将化合物1在甲醇溶液中与反溶剂接触，以生成固体的式1化合物。所述的反溶剂包括乙腈以及甲醇以外的醇（如乙醇、异丙醇、异丁醇或正丁醇），其中，乙腈与甲醇以外的醇的体积比约50:50~75:25。进一步的，上述方法还包括，将下式4化合物与下式3化合物反应，以生成化合物2：，其中，L为Br或I；R1为BF3或BR2R3，其中R2和R3独立的选自，由OH和任意取代的C1-6一元和二元醇组成的组，其中R2和R3在一起可以成环；R是H，C1-4烷基，卤原子或氰基。式4化合物与下式3化合物反应，例如，在钯催化剂催化条件下，碱性（如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等）环境下反应，溶剂优选为甲苯，THF，DMF，DMSO，二氧六环，异丙醇或乙醇等，反应温度约为60~80℃，偶联得到式2化合物。更进一步的，上述方法还包括，将下式5化合物与膦酰化试剂（式6化合物）在位阻碱的作用下反应，以生成化合物4：，其中，所述位阻碱选自：六甲基二硅基氮烷钠、六甲基二硅基氮烷钾、六甲基二硅基氮烷锂、叔丁基钾、叔戊醇钾、叔丁醇钠、戊醇钾、二异丙基氨基锂、四甲基哌啶锂、仲丁基锂和叔丁基锂；进一步的，优选所述位阻碱为六甲基二硅基氮烷钠、六甲基二硅基氮烷钾、六甲基二硅本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备如下式1化合物的方法，，所述方法包括，将式2化合物在N‑甲基‑D‑葡萄胺存在条件下催化还原，直接生成式1化合物，，其中，R是H，C1‑4烷基，卤原子、氰基或硝基。

【技术特征摘要】
1.制备如下式1化合物的方法，，所述方法包括，将式2化合物在N-甲基-D-葡萄胺存在条件下催化还原，直接生成式1化合物，，其中，R是H，C1-4烷基，卤原子、氰基或硝基。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述方法还包括，将下式4化合物与下式3化合物反应，以生成化合物2：其中，L为Br或I；R1为BF3或BR2R3，其中R2和R3独立的选自，由OH和任意取代的C1-6一元和二元醇组成的组，其中R2和R3在一起可以成环；R是H，C1-4烷基，卤原子、氰基或硝基。3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述方法还包括，将下式5化合物与膦酰化试剂（式6化合物）在位阻碱的作用下反应，以生成化合物4：。4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述方法还包括，将下式4’化合物与下式3’化合物反应，以生成化合物2：，其中，L为Br或I；R1为BF3或BR2R3，其中R2和R3独立的选自，由OH和任意取代的C1-6一元和二元醇组成的组，其中R2和R3在一起可以成环；R是H，C1-4烷基，卤原子、氰基或硝基。5.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述方法还包括，将下式5’化合物与膦酰化试剂（式6化合物）在位阻碱的...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁建栋，陈耀，杭文明，
申请(专利权)人：博瑞生物医药苏州股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32