异噁唑琳和异噁唑烷取代的青蒿素衍生物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术提供了一种含异噁唑琳和异噁唑烷取代的青蒿素衍生物、其制备方法及应用，具体地，本发明专利技术提供了一种如下式I所示的化合物。其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明专利技术化合物具有肿瘤细胞增殖抑制活性，且可以用于制备肿瘤细胞增殖相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种含异噁唑琳和异噁唑烷的青蒿素衍生物、其制备方法、药物组合物及其在制备抗癌药物中的应用。
技术介绍
青蒿素是一种从菊科植物黄花蒿中提取出来的，含有过氧桥基团倍半萜内酯。青蒿素及其衍生物如蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素等作为高效低毒的抗疟药已在临床上应用多年。随着对青蒿素药理学的深入研究，发现其还具有抗血吸虫、抗真菌、抗肿瘤等多种生物活性；其中，青蒿素在抗肿瘤方面的作用受到越来越多的关注。1991年，我国学者邓安定等首次报道了青蒿素对白血病P388具有选择性杀伤活性。随后国内外学者也深入研究了青蒿琥酯的抗癌活性，发现青蒿琥酯对白血病细胞和结肠癌细胞的活性最强，对乳腺癌黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌等也有效(Efferth et al，Int J Oncol 2001,18:767-773)。为了寻找活性更好的抗癌化合物，许多青蒿素衍生物被陆续合成与筛选。李英等发现，一些α-氰基双氢青蒿素苄醚对P388和A549的细胞毒作用很强(李英等，Bioorg Med Chem Lett 2011,11:5-8)。青蒿素二聚体和三聚体也被大量报道，其中不少化合物对肿瘤细胞具有生长抑制作用(Posner GH et al，J Med Chem 1999,42:4275-3280；Jung M et al，J Med Chem 2003,46:987-994)。然而，目前青蒿素改造的衍生物依然无法真正应用于临床。综上所述，本领域需要开发新的适用于临床的青蒿素衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类结构新颖的青蒿素衍生物。本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物：其中，n为0或1；R1和R2各自独立地选自下组：无、氢、取代或未取代C1-C16的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C16的烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基、卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6、-COOR6；且R1和R2不同
时为无或氢；或者，R1和R2以及相邻的碳原子和氮原子共同构成取代或未取代的杂环，其中，所述的杂环上具有1-4个选自下组的杂原子：O、S、NR5；其中，所述的杂环上可任选地具有一个或多个取代基R4，且所述的R4选自下组：取代或未取代C1-C6的烷基、C1-C4的烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基、羧基、-NHC(O)R6、-CONHR6、卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6、-COOR6、取代或未取代的杂环；R3选自下组：氢、羟基、氨基、C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基、卤素；R5选自下组：H、C1-C6的烷基、-C(O)R6、-C(O)2R6、-S(O)2R6、-S(O)R6；X为H、O，羟基，卤素，或-OR7；R6为H或取代或未取代C1-C16的烷基；R7选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6酰基；其中取代基可以C1-C4的烷氧基，羟基，羧基，氨基，C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基，卤素，硝基，氰基，-OC(O)R6，-COOR6，未取代或被1-3个选自下组的取代基取代的杂环：C1-C6烷基、C1-C4的烷氧基、氨基；虚线位置为饱和单键或不饱和双键；除非说明，上述各处取代是指基团上的一个或多个取代基被选自下组的取代基取代：C1-C6的烷基，C1-C4的烷氧基，羟基，氨基，C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基，羧基，-NHC(O)R6，-CONHR6，卤素，硝基，氰基，-OC(O)R6，-COOR6，其中，R6为H或取代或未取代C1-C16的烷基。在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有选自下组的结构：其中，n为0或1；m为0-3；X为H、O、羟基、卤素、或-OR7；R2选自下组：H、C10-C16的烷基，取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中，所述的取代为基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C4烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6，或-COOR6；R3选自下组：氢、羟基、卤素；R4为一个或多个选自下组的取代基：H、取代或未取代的C1-C6的烷基、C1-C4的烷氧基、羟基、氨基、C1-C6的烷基取代的仲胺基或叔胺基、-NHC(O)R6、-CONHR6、卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6、-COOR6、未取代或被1-3个选自下组的取代基取代的杂环：C1-C6烷基、C1-C4的烷氧基、氨基；Y为CH2、O、S、或NR5；其中，R5选自下组：H、C1-C6的烷基、-C(O)R6、-COOR6、-S(O)2R6、-S(O)R6；优选为C1-C4的烷基；R6为H或取代或未取代C1-C16的烷基；R7选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6酰基；其中取代基可以C1-C4的烷氧基，羟基，羧基，氨基，C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺
基，卤素，硝基，氰基，-OC(O)R6，-COOR6，未取代或被1-3个选自下组的取代基取代的杂环：C1-C6烷基、C1-C4的烷氧基、氨基。在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有选自下组的结构：其中，m为0、1或2；k为8-14；优选为9，10，11，12，13，14；i为0，1，2和3，优选为0和1；Y为CH2、O、S、NR5，优选地，R5为甲基；优选地，R4选自下组：C1-C4烷氧基，羟基，卤素，硝基，氰基，-CONHR6，-COOR6，取代或未取代的杂环。在另一优选例中，所述的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、n、m、k、i中任一个为本专利技术实施例中所述具体化合物中所对应的基团。在另一优选例中，所述的式(I)化合物选自下组：本专利技术的第二方面，提供了一种本专利技术第一方面所述的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括步骤(b)，和任选的步骤(c)：(b)用中间体1与氧化腈反应，得到产物2；(c)对产物2进行还原反应将羰基还原，再与原甲酸酯反应成产物3；或所述的反应包括步骤(d)，和任选的步骤(e)，或任选的步骤(f)和任选的(g)：(d)中间体1与硝酮(nitrone)反应，得到产物4；(e)对所述的产物4进行还原反应，将其羰基还原，再与原甲酸酯反应，得到产物5；其中，i定义如上所述；(f)对所述的产物4进行还原反应将其羰基还原后，与溴乙醇反应，得到中间体6；(g)用中间体6与MH进行取代反应，得到式7化合物；其中，M选自下组：未取代或被1-3个选自下组的取代基取代的含有1-3个杂原子的杂环：C1-C6烷基、C1-C4的烷氧基、氨基；或所述的反应包括步骤(d)，和任选的步骤(h)(d)中间体1与硝酮反应，得到产物4；(h)产物4与氯化亚铁进行反应，得到产物8；或所述的反应包括步骤(i)：(i)中间体1与硝酮(nitrone)反应，得到中间体9；其中，Y定义如上所述。或所述的反应包括步骤(j)，和任选的步骤(k)：(j)用青蒿素进行反应，得到中间体10；(k)用中间体10进行反应，得到中间体11；其中，除非特别说明，各基团的定义如上所述。本专利技术的第三方面，提供了一种如本专利技术第一方面所示本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式I所示的化合物：其中，n为0或1；R1和R2各自独立地选自下组：无、氢、取代或未取代C1‑C16的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1‑C16的烷基、C1‑C6烷氧基、羟基、氨基、C1‑C6烷基取代的仲胺基或叔胺基、卤素、硝基、氰基、‑OC(O)R6、‑COOR6；且R1和R2不同时为无或氢；或者，R1和R2以及相邻的碳原子和氮原子共同构成取代或未取代的杂环，其中，所述的杂环上具有1‑4个选自下组的杂原子：O、S、NR5；其中，所述的杂环上可任选地具有一个或多个取代基R4，且所述的R4选自下组：取代或未取代C1‑C6的烷基、C1‑C4的烷氧基、羟基、氨基、C1‑C6烷基取代的仲胺基或叔胺基、羧基、‑NHC(O)R6、‑CONHR6、卤素、硝基、氰基、‑OC(O)R6、‑COOR6、取代或未取代的杂环；R3选自下组：氢、羟基、氨基、C1‑C6烷基取代的仲胺基或叔胺基、卤素；R5选自下组：H、C1‑C6的烷基、‑C(O)R6、‑C(O)2R6、‑S(O)2R6、‑S(O)R6；X为H、O，羟基，卤素，或‑OR7；R6为H或取代或未取代C1‑C16的烷基；R7选自下组：H、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C2‑C6酰基；其中取代基可以C1‑C4的烷氧基，羟基，羧基，氨基，C1‑C6烷基取代的仲胺基或叔胺基，卤素，硝基，氰基，‑OC(O)R6，‑COOR6，未取代或被1‑3个选自下组的取代基取代的杂环：C1‑C6烷基、C1‑C4的烷氧基、氨基；虚线位置为饱和单键或不饱和双键；除非说明，上述各处取代是指基团上的一个或多个取代基被选自下组的取代基取代：C1‑C6的烷基，C1‑C4的烷氧基，羟基，氨基，C1‑C6烷基取代的仲胺基或叔胺基，羧基，‑NHC(O)R6，‑CONHR6，卤素，硝基，氰基，‑OC(O)R6，‑COOR6，其中，R6为H或取代或未取代C1‑C16的烷基。...

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物：其中，n为0或1；R1和R2各自独立地选自下组：无、氢、取代或未取代C1-C16的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C16的烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基、卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6、-COOR6；且R1和R2不同时为无或氢；或者，R1和R2以及相邻的碳原子和氮原子共同构成取代或未取代的杂环，其中，所述的杂环上具有1-4个选自下组的杂原子：O、S、NR5；其中，所述的杂环上可任选地具有一个或多个取代基R4，且所述的R4选自下组：取代或未取代C1-C6的烷基、C1-C4的烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基、羧基、-NHC(O)R6、-CONHR6、卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6、-COOR6、取代或未取代的杂环；R3选自下组：氢、羟基、氨基、C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基、卤素；R5选自下组：H、C1-C6的烷基、-C(O)R6、-C(O)2R6、-S(O)2R6、-S(O)R6；X为H、O，羟基，卤素，或-OR7；R6为H或取代或未取代C1-C16的烷基；R7选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6酰基；其中取代基可以C1-C4的烷氧基，羟基，羧基，氨基，C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基，卤素，硝基，氰基，-OC(O)R6，-COOR6，未取代或被1-3个选自下组的取代基取代的杂环：C1-C6烷基、C1-C4的烷氧基、氨基；虚线位置为饱和单键或不饱和双键；除非说明，上述各处取代是指基团上的一个或多个取代基被选自下组的取代基取代：C1-C6的烷基，C1-C4的烷氧基，羟基，氨基，C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基，羧基，-NHC(O)R6，-CONHR6，卤素，硝基，氰基，-OC(O)R6，-COOR6，其中，R6为H或取代或未取代C1-C16的烷基。2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于，具有选自下组的结构：其中，n为0或1；m为0-3；X为H、O、羟基、卤素、或-OR7；R2选自下组：H、C10-C16的烷基，取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中，所述的取代为基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C4烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6，或-COOR6；R3选自下组：氢、羟基、卤素；R4为一个或多个选自下组的取代基：H、取代或未取代的C1-C6的烷基、C1-C4的烷氧基、羟基、氨基、C1-C6的烷基取代的仲胺基或叔胺基、-NHC(O)R6、-CONHR6、卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6、-COOR6、未取代或被1-3个选自下组的取代基取代的杂环：C1-C6烷基、C1-C4的烷氧基、氨基；Y为CH2、O、S、或NR5；其中，R5选自下组：H、C1-C6的烷基、-C(O)R6、-COOR6、-S(O)2R6、-S(O)R6；优选为C1-C4的烷基；R6为H或取代或未取代C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张翱，缪泽鸿，刘刚，宋姗姗，丁春勇，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31