二氢青蒿素苯基醚衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及含氮取代二氢青蒿素苯基醚、其旋光异构体及其制备方法和以该衍生物为活性成分的药物组合物，及其在制备用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。本发明专利技术所示的化合物或其药学上可接受的盐结构如下：其各变量如权利要求书和说明书所述。本发明专利技术能同时等量制备二氢青蒿素C-10位为R或S构型的一对差向异构体，并实现分离；所制备的化合物对肿瘤细胞生长抑制作用明显；对耐药细胞表现出选择性杀伤作用，有克服多药耐药的潜力。

【技术实现步骤摘要】
二氢青蒿素苯基醚衍生物及其应用
：本专利技术属于医药
，具体涉及含氮取代二氢青蒿素苯基醚、其旋光异构体及其制备方法和以该衍生物为活性成分的药物组合物，及其在制备用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。
技术介绍
：癌症严重威胁人类健康和生命，预计到2020年全世界癌症发病率将比现在增加50％，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人，化学治疗仍是目前治疗肿瘤的有效方法之一。然而，由于肿瘤细胞经常对化疗药物发生原发或获得性的耐药，常常使得化疗成功率大大降低。当肿瘤细胞不仅对某一化疗药物产生耐药，同时也对其它结构不相关、作用机制各异的药物产生交叉耐药时，即发生多药耐药(multi-drugresistane,MDR)。一旦多药耐药产生，即使应用更大剂量的药物也可能无效，且多数细胞毒性抗肿瘤药物治疗指数较小，加大剂量反而导致毒性效应的出现，还可能更进一步诱导耐药。多药耐药严重限制了化学治疗在各种常规恶性肿瘤治疗中的效率，是癌症化疗失败最普遍存在的原因。近年来的研究发现，用于恶性疟疾治疗的青蒿素(artemisinin)及其衍生物二氢青蒿素(dihydroartemisinin)等对包括白血病、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、骨肉瘤等在内的多种肿瘤细胞都具有一定的抑制或杀伤作用，在治疗浓度下对正常细胞几乎无影响，而且具有逆转或克服肿瘤细胞多药耐药的特性。因此，青蒿素受到人们的青睐，已成为发现高效低毒新型抗癌药物的潜在先导化合物。本专利技术人设计并合成了一系列的氮取代二氢青蒿素苯基醚衍生物，经抗肿瘤活性筛选，结果表明，合成的化合物具有较好的抗肿瘤活性。
技术实现思路
：本专利技术所解决的技术问题是提供一类安全高效的治疗和/或预防恶性肿瘤的含氮取代二氢青蒿素苯基醚类化合物，具体技术方案如下：通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X为Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基，含有1～4个相同或不同R2取代的含1～3个N原子的六元氮杂环基；R、R’分别独立的为氢原子，C1-4烷基，C1-4烷基酰基；R1～R2分别独立的为氢原子，羟基，卤素，C1-4卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基；本专利技术优选具有如下结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中，X为Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基，含有1～4个相同或不同R2取代的含1～3个N原子的六元氮杂环基；R、R’分别独立的为氢原子，C1-4烷基，C1-4烷基酰基；R1～R2分别独立的为氢原子，羟基，卤素，C1-4卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基；本专利技术优选具有如下结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中，X为Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基或含有1～4个相同或不同R2取代的吡啶基；R、R’分别独立的为氢原子，C1-4烷基，C1-4烷基酰基；R1～R2分别独立的为氢原子，羟基，卤素，C1-4卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基；本专利技术还优选具有如下结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中，X为Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基或含有1～4个相同或不同R2取代的吡啶基；R、R’分别独立的为氢原子，甲基，乙基，乙酰基；R1～R2分别独立的为氢原子，羟基，卤素，C1-4卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基；本专利技术还优选具有如下结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中，X为Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基或含有1～4个相同或不同R2取代的吡啶基；R、R’分别独立的为氢原子，甲基，乙基；R1～R2分别独立的为氢原子，卤素，三氟甲基，C1-4烷基，C1-4烷氧基；本专利技术还优选具有如下结构的化合物及其药学上可接受的盐，X为R、R’分别独立的为氢原子，甲基，乙基；R1～R2分别独立的为氢原子，氯，溴，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基；乙氧基。专利技术详述：本专利技术所述“卤素”指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等取代；本专利技术所述“C1-2卤代烷基”指被单个或多个卤素原子取代的甲基或乙基；“C1-4烷基”指含有1～4个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等；“C1-4烷氧基”指术语“C1-4烷基”通过氧原子与其它结构相连的基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。特别优选的化合物包括：10-O-[4-[5-(4-氯苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(4-氯苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10R)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(4-溴苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(4-溴苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10R)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(2,3-二甲氧基苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(2,3-二甲氧基苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10R)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10R)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(2-甲氧基苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(2-甲氧基苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10R)-二氢青蒿素10-O-[4-(5-苯基-1H-3-吡唑基)苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-(5-苯基-1H-3-吡唑基)苯基]-(10R)-二氢青蒿素10-O-[4-(2-二乙胺基-2-氧代乙基)苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-(2-二甲胺基-2-氧代乙基)苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[2-(2-吡啶基胺基)-2-氧代乙基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[2-(3-氯苯胺基)-2-氧代乙基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[2-(4-三氟甲基苯胺基)-2-氧代乙基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[2-(3-三氟甲基苯胺基)-2-氧代乙基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[2-(4-甲基苯胺基)-2-氧代乙基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[2-(3-甲基苯胺基)-2-氧代乙基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[2-(4-甲氧基苯胺基)-2-氧代乙基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[2-(3-甲氧基苯胺基)-2-氧代乙基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[2-(3,4-二氯苯胺基)-2-氧代乙基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[2-(3,4-二甲基苯胺基)-2-氧代乙基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[2-(3,4-二甲氧基苯胺基)-2-氧代乙基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[3-氧代-3-二乙胺基-1-(E)-丙烯-1-基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X为Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基，含有1～4个相同或不同R2取代的含1～3个N原子的六元氮杂环基；R、R’分别独立的为氢原子，C1‑4烷基，C1‑4烷基酰基；R1～R2分别独立的为氢原子，羟基，卤素，C1‑4卤代烷基，C1‑4烷基，C1‑4烷氧基。

【技术特征摘要】
1.通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X为Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基；R、R’分别独立的为氢原子，甲基，乙基，乙酰基；R1为氢原子，羟基，卤素，C1-4卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X为Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基；R、R’分别独立的为氢原子，甲基，乙基；R1为氢原子，羟基，卤素，C1-2卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X为Ar为含有1～5个相同或不同R1取代的苯基；R、R’分别独立的为氢原子，甲基，乙基；R1为氢原子，卤素，三氟甲基，C1-4烷基，C1-4烷氧基。4.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：10-O-[4-[5-(4-氯苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(4-氯苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10R)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(4-溴苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(4-溴苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10R)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(2,3-二甲氧基苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(2,3-二甲氧基苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10R)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10R)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(2-甲氧基苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-[5-(2-甲氧基苯基)-1H-3-吡唑基]苯基]-(10R)-二氢青蒿素10-O-[4-(5-苯基-1H-3-吡唑基)苯基]-(10S)-二氢青蒿素10-O-[4-(5-苯基-1H-3-吡唑基)苯基]-(10R)-二氢青蒿素10-O-[4-[2-(2-吡啶基胺基)-2-氧代乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵临襄，刘丹，钟杭，景永奎，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21