一种制备β‑蒿甲醚的工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种制备β‑蒿甲醚的工艺，所述工艺是以青蒿素为起始原料，先使青蒿素在还原剂存在下还原生成双氢青蒿素，再使双氢青蒿素在催化剂存在下与原乙酸三甲酯发生醚化反应，制得β‑蒿甲醚。实验证明：采用本发明专利技术所述工艺，可使甲醚化反应中产生的α‑蒿甲醚的含量小于3%，所得β‑蒿甲醚的HPLC纯度可提高到99.8%以上，单个杂质均小于0.1%，产品质量能符合美国药典要求；且以青蒿素计，产品摩尔总收率可达95%以上。本发明专利技术工艺可避免现有技术中的繁琐中间处理环节，实现以简单操作、更低成本、高收率制备高纯度β‑蒿甲醚，更符合β‑蒿甲醚的工业化生产需求，具有工业应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备目-嵩甲離的工艺，属于药物化学

技术介绍
拒疾是当今世界发病率最高、危害最重的蚊媒传染病，尤其是恶性拒，至今仍威胁 着热带、亚热带国家亿万居民的健康。 嵩甲離系青嵩素的衍生物，除了具有青嵩素的速效、低毒等优点外，它在油中的溶 解度也比青嵩素大，特别有利于制备制剂。嵩甲離的化学名为（3R，5aS，6R，8aS，9R，10S，12 R，12aR)-十氨-10-甲氧基-3,6,9-S甲基-3, 12-桥氧-12H-化喃并[4,3-^-1，2-苯并 二喔平（命名出处参见；罗春，黄建军，杨柳等《目-嵩甲離的制备》中国医药工业杂志，2012 年05期）。嵩甲離具有a-嵩甲離和目-嵩甲離两个差向异构体，具有抗拒活性的主要是 目-嵩甲離，而a构型并无抗拒作用。 目-嵩甲離的结构式如下：【主权项】1. 一种制备(6-蒿甲醚的工艺，其特征在于：以青蒿素为起始原料，先使青蒿素在还原 剂存在下还原生成双氢青蒿素，再使双氢青蒿素在催化剂存在下与原乙酸三甲酯发生醚化 反应，制得蒿甲醚。2. 如权利要求1所述的工艺，其特征在于，包括如下操作： a) 将青蒿素溶于无水醇类溶剂中，降温至-20~(TC，加入还原剂，保温在-20~(TC反 应至完全；调节反应体系的pH值为6~8,过滤,得到双氢青蒿素； b) 将所得双氢青蒿素溶于无水醇类溶剂中，加入原乙酸三甲酯和催化剂，保温在10~ 40°C反应至完全；加入水，过滤，淋洗所得固体，干燥，制得P-蒿甲醚。3. 如权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述工艺采用一锅法，包括如下操作：将青 蒿素溶于无水醇类溶剂中，降温至-20~0°C，加入还原剂，保温在-20~0°C反应至完全； 向其中加入原乙酸三甲酯，并调节反应体系的pH值为6~8 ;加入催化剂，保温在10~40°C 反应至完全；加入水，过滤，淋洗所得固体，干燥，制得(6-蒿甲醚。4. 如权利要求1或2或3所述的工艺，其特征在于：所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢 化钾、氢化铝锂或硼烷。5. 如权利要求1或2或3所述的工艺，其特征在于：所述还原剂与青蒿素的摩尔比为 1:1 ~2:1。6. 如权利要求1或2或3所述的工艺，其特征在于：所述的催化剂选自三氟化硼乙醚、 三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。7. 如权利要求1或2或3所述的工艺，其特征在于：双氢青蒿素与催化剂和原乙酸三 甲酯之间的摩尔比为1: (〇? 005~L0) : (I. 0~3. 0)。8. 如权利要求2或3所述的工艺，其特征在于：所述的无水醇类溶剂选自无水甲醇或 无水乙醇。【专利摘要】本专利技术公开了一种制备β-蒿甲醚的工艺，所述工艺是以青蒿素为起始原料，先使青蒿素在还原剂存在下还原生成双氢青蒿素，再使双氢青蒿素在催化剂存在下与原乙酸三甲酯发生醚化反应，制得β-蒿甲醚。实验证明：采用本专利技术所述工艺，可使甲醚化反应中产生的α-蒿甲醚的含量小于3%，所得β-蒿甲醚的HPLC纯度可提高到99.8%以上，单个杂质均小于0.1%，产品质量能符合美国药典要求；且以青蒿素计，产品摩尔总收率可达95%以上。本专利技术工艺可避免现有技术中的繁琐中间处理环节，实现以简单操作、更低成本、高收率制备高纯度β-蒿甲醚，更符合β-蒿甲醚的工业化生产需求，具有工业应用价值。【IPC分类】C07D493-20【公开号】CN104725395【申请号】CN201310712463【专利技术人】李金亮, 赵楠, 熊毅 【申请人】上海迪赛诺化学制药有限公司, 上海迪赛诺药业有限公司【公开日】2015年6月24日【申请日】2013年12月20日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备β‑蒿甲醚的工艺，其特征在于：以青蒿素为起始原料，先使青蒿素在还原剂存在下还原生成双氢青蒿素，再使双氢青蒿素在催化剂存在下与原乙酸三甲酯发生醚化反应，制得β‑蒿甲醚。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李金亮，赵楠，熊毅，
申请(专利权)人：上海迪赛诺化学制药有限公司，上海迪赛诺药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31