一种磷酸泰地唑胺冻干粉针制造技术

本发明专利技术公开了一种磷酸泰地唑胺冻干粉针制剂处方及其制备方法，属药物制剂技术领域。本发明专利技术公开了每支磷酸泰地唑胺冻干粉针配液过程含：磷酸泰地唑胺200mg、甘露醇105mg，2ml注射用水。本发明专利技术要解决的技术问题是磷酸泰地唑胺不溶于水，而制剂需制备成冻干粉针制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种磷酸泰地唑胺的冻干粉针及其制备方法。
技术介绍
磷酸泰地唑胺为美国Cubist公司(现已被默沙东收购)开发的急性细菌性皮肤病和皮肤结构感染治疗药物，为噁唑烷酮类抗菌药。该药物于2014年6月通过FDA审批，在美国上市，商品名SIVEXTRO，为200mg规格片剂及冻干粉针。给药方式为每日口服或静脉注射(1小时)200mg，持续6天。该药物用于由金黄色葡萄球菌,(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌)，化脓性链球菌，链球菌，咽峡炎链球菌组(包括咽峡炎链球菌，中间链球菌，和星座链球菌)，和粪肠球菌等引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。该药物目前获得FDA批准时间较短，尚未获得进口批准，但是已经批准进口药物的临床申请，并且正在国内进行临床试验。磷酸泰地唑胺是新一代噁唑烷酮类药物，通过内源性磷酸酶转化为具有抗菌活性的泰地唑胺，后者与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白合成，在体外试验中表现出广谱抗革兰阳性菌的活性，并覆盖了MRSA及耐万古霉素或利奈唑胺的菌株。临床需要新的更强效、耐药性的抗菌药物来保证MRSA患者的生命健康安全。泰地唑胺相比与利奈唑胺具有非劣效性，治疗周期缩短了40％，并且比利奈唑胺剂量小，每日服用次数少，患者依从性好，有望给临床医师提供一种理想的选择。磷酸泰地唑胺，其化学结构如下：通过前期的实验研究发现，在制备磷酸泰地唑胺冻干粉针的过程中，特别是冻干环节如何有效去除粉针中的水分，如何提高产品的稳定性，是我们遇到的重大难题。水分的残留会影响本品的稳定性，会导致复溶溶液澄清度下降、产品的有关物质增加等一系列问题，最终影响到产品质量，和用药的安全性。为了能够有效解决上述问题，本专利技术对冻干工艺进行改进，取得非常显著的效果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种磷酸泰地唑胺冻干粉针的制备方法。通过该方法制备的磷酸泰地唑胺冻干粉针，具有产品质量稳定，临床使用安全性高等特点。本专利技术所述的磷酸泰地唑胺冻干粉针，每支冻干粉针由：磷酸泰地唑胺200mg、甘露醇105mg、0.1％活性炭、适量的氢氧化钠、适量的盐酸、注射用水2ml组成。本专利技术通过过滤方式除去活性炭，通过冻干方式除去注射用水。具体而言，本专利技术所述的磷酸泰地唑胺冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：1)向配液罐中注入处方量50％注射用水，降至室温，加入处方量磷酸泰地唑胺，搅拌，加入氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50-7.80，继续搅拌30min后，加入甘露醇溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调pH值至7.70-7.80；2)向步骤1)药液中加入活性炭，搅拌吸附，钛棒脱碳，过滤；3)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100％，混合均匀，药液过微孔滤膜过滤；4)对步骤3)的药液进行中间体检测，检测合格后按2ml/支灌装；5)灌装后进行冷冻干燥，设定参数如下：6)充氮、压塞、出箱、压铝盖。对上述表格参数作进一步的解释，将一次干燥和解析干燥分别分两个阶段进行，一次干燥的第一阶段在-30～-5℃条件下恒温运行，之后升温至-15℃～-10℃，一次干燥控制真空度10-30pa。解析干燥，分为两个阶段进行，在0～40℃条件下恒温干燥一段时间后，升温至20～40℃，持续干燥一段时间。其中，优选的冷冻干燥过程如下：上述表格中，将一次干燥和解析干燥分别分两个阶段进行，一次干燥第一阶段在-30℃条件下恒温运行1min，之后升温至-15℃，持续480min，一次干燥控制真空度10-30pa。解析干燥，同样分两个阶段进行，40℃，10-30Pa和5-10Pa压力下分别持续180min。设定时间是指从上阶段温度到达设定温度的运行时间。持续时间是指在设定温度下的运行时间。根据实施例之一，本专利技术所述的磷酸泰地唑胺冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：1)向配液罐中注入处方量1ml注射用水，降至室温，加入200mg磷酸泰地唑胺，搅拌5min，加入氢氧化钠溶液调节溶液pH值为7.50-7.70，继续搅拌30min后，加入105mg甘露醇溶解，用3mol/L氢氧化钠溶液或3mol/L盐酸溶液调pH值至7.70-7.80；2)向步骤1)的药液中加入0.1％活性炭，搅拌吸附20min，0.45钛棒脱碳，过滤；3)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100％，混合均匀，药液过0.22um+0.22um微孔滤膜过滤；4)对步骤3)的药液进行中间体检测，检测合格后按2ml/支灌装；5)灌装后进行冷冻干燥，设定参数如下：6)充氮、压塞(真空)、出箱、压铝盖。本专利技术相对于现有技术而言，对冷冻干燥过程进行改进，通过对冷冻温度的控制和干燥温度的调节，有效的提高产品的稳定性，延长药品的保质期，大幅的减少杂质的产生，提高有效成分的含量和纯度，取得非常显著的进步。本专利技术的产品在高温、高湿条件下放置6-12个月后，有效成分含量仍然可以保持在99％以上，溶液澄清透明。具体实施方式通过以下具体实施例对本专利技术作进一步的说明，但不用于限制本专利技术的保护范围【实施例1】处方磷酸泰地唑胺200mg甘露醇105mg氢氧化钠溶液1mol/L盐酸溶液1mol/L活性炭0.1％注射用水2ml工艺a)向配液罐中注入处方量50％注射用水，降至室温，加入处方量磷酸泰地唑胺分散5min，加入氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50-7.70，继续搅拌30min后，加入甘露醇溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调pH值至7.70-7.80。b)向步骤a)药液中加入0.1％活性炭，搅拌吸附20min，0.45钛棒过滤。c)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100％，混合均匀，药液过0.22um+0.22um微孔滤膜过滤。d)中间体检测，检测合格后按2ml/支灌装。e)冷冻干燥注：降温至-48.0℃持续保温时间结束后抽真空，观察实际真空值不高于30pa，不低于5pa。f)充氮、压塞(真空)、出箱、压铝盖。【实施例2】处方工艺a)向配液罐中注入处方量50％注射用水，降至室温，加入处方量磷酸泰地唑胺分散5min，加入3mol/L氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50-7.70，继续搅拌30min后，加入甘露醇溶解，用3mol/L氢氧化钠溶液或3mol/L盐酸溶液调pH值至7.70-7.80。b)向步骤a)药液中加入0.2％活性炭，搅拌吸附20min，0.45钛棒过滤。c)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100％，混合均匀，药液过0.22um+0.22um微孔滤膜过滤。d)中间体检测，检测合格后按2ml/支灌装。e)冷冻干燥注：降温至-48.0℃持续保温时间结束后抽真空，观察实际真空值不高于30pa，不低于5pa。f)充氮、压塞(真空)、出箱、压铝盖。【实施例3】处方工艺a)向配液罐中注入处方量50％注射用水，降至室温，加入处方量磷酸泰地唑胺分散5min，加入5mol/L氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50-7.70，继续搅拌30min后，加入甘露醇溶解，用5mol/L氢氧化钠溶液或5mol/L盐酸溶液调pH值至7.70-7.80。b)向步骤a)药液中加入0.5％活性炭，搅拌吸附20min，0.45钛棒过滤。c)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100％，混本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种磷酸泰地唑胺冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：每支磷酸泰地唑胺冻干粉针由：磷酸泰地唑胺200mg、甘露醇105mg、0.1％活性炭、适量的氢氧化钠、适量的盐酸、注射用水2ml组成，1)向配液罐中注入处方量50％注射用水，降至室温，加入处方量磷酸泰地唑胺，搅拌，加入氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50‑7.80，继续搅拌30min后，加入甘露醇溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调pH值至7.70‑7.80；2)向步骤1)药液中加入活性炭，搅拌吸附，钛棒脱碳，过滤；3)药液中加入注射用水至处方量100％，混合均匀，药液过微孔滤膜过滤；4)对步骤3)的药液进行中间体检测，检测合格后按2ml/支灌装；5)灌装后进行冷冻干燥，设定参数如下：6)充氮、压塞、出箱、压铝盖。

【技术特征摘要】
1.一种磷酸泰地唑胺冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：每支磷酸泰地唑胺冻干粉针由：磷酸泰地唑胺200mg、甘露醇105mg、0.1％活性炭、适量的氢氧化钠、适量的盐酸、注射用水2ml组成，1)向配液罐中注入处方量50％注射用水，降至室温，加入处方量磷酸泰地唑胺，搅拌，加入氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50-7.80，继续搅拌30min后，加入甘露醇溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调pH值至7.70-7.80；2)向步骤1)药液中加入活性炭，搅拌吸附，钛棒脱碳，过滤；3)药液中加入注射用水至处方量100％，混合均匀，药液过微孔滤膜过滤；4)对步骤3)的药液进行中间体检测，检测合格后按2ml/支灌装；5)灌装后进行冷冻干燥，设定参数如下：6)充氮、压塞、出箱、压铝盖。2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，冷冻干燥过程参数如下：3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)向配液罐中注入处方量1ml注射用水，降至室温，加入200mg磷酸泰地唑胺，搅拌5min，加入氢氧化钠溶液调节溶液pH值为7.50-7.70，继续搅拌30min后，加入105mg甘露醇溶解，用3mol/L氢氧化钠溶液或3mol/L盐酸溶液调pH值至7.70-7.80；2)向步骤1)的药液中加入0.1％活性炭，搅拌吸附20min，0.45钛棒脱碳，过滤；3)脱碳后药液中加入注射用水至处方量100％，混合均匀，药液过0.22um+0.22um微孔滤膜过滤；4)对步骤3)的药液进行中间体检测，检测合格后按2ml/支灌装；5)灌装后进行冷冻干燥，设定参数如下：6)充氮、压塞、出箱、压铝盖。4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：处方1)向配液罐中注入处方量50％注射用水，降至室温，加入处方量磷酸泰地唑胺分散5min，加入5mol/L氢氧化钠溶液至药液pH值为7.50...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑玲玲，吴玉珠，王桂霞，苗玉梅，董凯，
申请(专利权)人：天津红日药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12