一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法技术

本发明专利技术提供了一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4‑噁二唑类化合物的环保制备方法，以2,3‑二氯苯酚为原料，经过甲基化保护酚羟基，傅克酰基化，脱甲基保护基，亲核取代、酯水解，羟醛缩合及脱水反应得到中间体5，然后与取代胺肟发生成环反应得到目标产物6r、6s、6u。本发明专利技术反应条件温和，不使用一类试剂及其它对环境和操作人员产生危害的试剂，副产物少，反应稳定可控，后处理简单，收率和纯度都较高，易于进行工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法
本专利技术涉及一种高收率的含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-对三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)的制备方法，属于药物合成领域。
技术介绍
抗肿瘤候选药物含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-对三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)是从设计合成的100多个化合物中，筛选出的有苗头的化合物，经过体内抗肿瘤活性研究和初步药物代谢动力学研究，具有良好的成药性，因此很有必要确定一条高收率6r、6s、6u的环保制备路线。文献NovelOxadiazoleAnaloguesDerivedfromEthacrynicAcid:Design,Synthesis,andStructure-ActivityRelationshipsinInhibitingtheActivityofGlutathioneS-TransferaseP1-1andCancerCellProliferation.(J.Med.Chem.2010,53,1015–1022.)及中国专利CN101108832A中公开了6r、6s、6u等系列化合物的制备方法。其合成路线如下：该路线是以含有不同取代基的中间体1为原料羰基临位引入亚甲基得到中间体2，羧基酰化得中间体5，再与含不同取代基的胺肟4成环得目标产物6。此路线引入亚甲基的反应操作繁琐，成环反应收率较低(6r、6s、6u成环反应步骤的收率分别为52.9％、67.2％、51.8％)，并且此两步反应都需要柱层析纯化产品，不利于大量合成。另外2012年山东大学硕士毕业论文抗肿瘤候选药物L16原料药制备、结构确证及质量研究中公开了6r的合成方法。合成路线如下：该路线是以2,3-二氯苯酚1为原料，引入甲基保护酚羟基得2，经过傅克酰基化和脱甲基保护基得3，与溴乙酸乙酯经过亲核取代反应和酯的水解得4，经过曼尼希反应及消除反应得5，与二氯亚砜反应得到酰氯中间体6，与乙酰胺肟环合获得目标产物L16，即6r。经我们实验验证，发现以上路线主要存在以下三个问题：(1)由中间体2到3的步骤中产生了大量副产物a：丁酸-(4-丁酰基-2,3-二氯苯基)酯；(2)由中间体4到5的步骤操作繁琐，反应过程中需要用水泵抽真空，不方便操作，不利于大量制备；(3)中间体6和8生成终产物的步骤中使用了吡啶和甲苯做溶剂，沸点分别为115℃和110℃，难以减压蒸除，另外吡啶有强烈的恶臭气味，对环境不友好，对操作者不利，而且收率比较低，约为55.8％，不利于大量制备。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，该工艺路线简捷，反应条件温和，综合收率高，不使用一类试剂及其它对环境和操作人员产生危害的试剂，副产物少，后处理简单，易于进行工业化生产。本专利技术的技术方案如下：一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，步骤如下：(A)酚羟基的保护：2,3-二氯苯酚(1)与硫酸二甲酯反应得到2,3-二氯苯甲醚(2)；(B)傅克酰基化、脱甲基保护基：2,3-二氯苯甲醚(2)与正丁酰氯反应再脱酚羟基上的甲基保护基得到2,3-二氯-4-丁酰基苯酚(3)；(C)亲核取代、酯水解：2,3-二氯-4-丁酰基苯酚(3)与溴乙酸乙酯反应再水解乙酯得到2-(2,3-二氯-4-丁酰基苯氧基)乙酸(4)；(D)羟醛缩合、脱水：2-(2,3-二氯-4-丁酰基苯氧基)乙酸与多聚甲醛发生羟醛缩合反应再脱去一分子的水得到2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸(5)；(E)中间体取代胺肟的合成：乙腈、苯甲腈、对三氟甲基苯腈分别与盐酸羟胺反应得到中间体乙酰胺肟(r)、苯甲酰胺肟(s)、对三氟甲基苯甲酰胺肟(u)。(F)羧基活化、成环：草酰氯活化2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸(5)得到2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酰氯，再分别于乙酰胺肟(r)、苯甲酰胺肟(s)、对三氟甲基苯甲酰胺肟(u)反应生成5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-对三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)。根据本专利技术优选的，上述所述步骤(A)中酚羟基保护具体步骤为：将2,3-二氯苯酚放于反应瓶中，加溶剂溶解，加碱，磁力搅拌30min，再用恒压滴液漏斗滴加硫酸二甲酯，其中2,3-二氯苯酚、碱、硫酸二甲酯三者的摩尔比为1:1.05～1.1:1.05～1.1，每1mmol2,3-二氯苯酚加入溶剂的体积为0.8～1mL，升温至50～60℃回流2.5～3h，TLC检测反应完全，石油醚：乙酸乙酯体积份数比＝5:1，Rf＝0.8，冷却至室温，水泵抽滤除去碳酸钾，用丙酮冲洗滤饼，减压蒸除丙酮，加入乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液各洗涤乙酸乙酯两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得2,3-二氯苯甲醚。进一步优选的，上述步骤(A)中，所述的碱选自氢氧化钾、碳酸钾，优选为碳酸钾。上述步骤(A)中，所述的溶剂选自甲苯、丙酮，优选为丙酮。根据本专利技术优选的，上述所述步骤(B)中傅克酰基化、脱甲基保护基具体步骤为：将步骤(A)所得的产物2,3-二氯苯甲醚放于反应瓶中，加溶剂二氯甲烷溶解，冰浴降温至0℃，加入催化剂三氯化铝，磁力搅拌0.5h～1h，用恒压滴液漏斗缓慢滴入正丁酰氯，其中2,3-二氯苯甲醚、三氯化铝、正丁酰氯三者的摩尔比为1:1～3:1～3，每1mmol2,3-二氯苯甲醚加入二氯甲烷的体积为1～1.5mL，冰浴条件下反应0.5h～1h，升至室温反应2.5h～3h，减压蒸除溶剂，补加二氯甲烷，反复蒸除两次；再加入二氯甲烷做溶剂，加入三氯化铝脱甲基，其中2,3-二氯苯甲醚与三氯化铝的摩尔比为1:1～3，每1mmol原料加入的二氯甲烷的体积为0.8～1mL，升温至40～50℃反应3h，TLC检测反应完全，石油醚：乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.6，降至室温，将反应瓶放于冰浴中，向反应瓶中缓慢滴加冰水，每1mmol原料滴加冰水的体积为2～3mL，分离有机相，二氯甲烷萃取冰水相三次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤两次，无水碳酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得2,3-二氯-4-丁酰基苯酚。进一步优选的，上述步骤(B)中，所述2,3-二氯苯甲醚、三氯化铝、正丁酰氯三者的摩本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4‑噁二唑类化合物的环保制备方法，其特征在于，步骤如下：(A)酚羟基的保护：2,3‑二氯苯酚(1)与硫酸二甲酯反应得到2,3‑二氯苯甲醚(2)；

【技术特征摘要】
1.一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，其特征在于，步骤如下：(A)酚羟基的保护：2,3-二氯苯酚(1)与硫酸二甲酯反应得到2,3-二氯苯甲醚(2)；(B)傅克酰基化、脱甲基保护基：2,3-二氯苯甲醚(2)与正丁酰氯反应再脱酚羟基上的甲基保护基得到2,3-二氯-4-丁酰基苯酚(3)；(C)亲核取代、酯水解：2,3-二氯-4-丁酰基苯酚(3)与溴乙酸乙酯反应再水解乙酯得到2-(2,3-二氯-4-丁酰基苯氧基)乙酸(4)；(D)羟醛缩合、脱水：2-(2,3-二氯-4-丁酰基苯氧基)乙酸与多聚甲醛发生羟醛缩合反应再脱去一分子的水得到2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸(5)；(E)中间体取代胺肟的合成：乙腈、苯甲腈、对三氟甲基苯腈分别与盐酸羟胺反应得到中间体乙酰胺肟(r)、苯甲酰胺肟(s)、对三氟甲基苯甲酰胺肟(u)；(F)羧基活化、成环：草酰氯活化2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酸(5)得到2-[2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧基]乙酰氯，再分别于乙酰胺肟(r)、苯甲酰胺肟(s)、对三氟甲基苯甲酰胺肟(u)反应生成5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6r)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑(6s)、5-[2，3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰基)苯氧亚甲基]-3-对三氟甲基苯基-1，2，4-噁二唑(6u)。2.如权利要求1所述的一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中酚羟基保护具体步骤为：将2,3-二氯苯酚放于反应瓶中，加溶剂溶解，加碱，磁力搅拌30min，再用恒压滴液漏斗滴加硫酸二甲酯，其中2,3-二氯苯酚、碱、硫酸二甲酯三者的摩尔比为1:1.05～1.1:1.05～1.1，每1mmol2,3-二氯苯酚加入溶剂的体积为0.8～1mL，升温至50～60℃回流2.5～3h，TLC检测反应完全，石油醚：乙酸乙酯体积份数比＝5:1，Rf＝0.8，冷却至室温，水泵抽滤除去碳酸钾，用丙酮冲洗滤饼，减压蒸除丙酮，加入乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液各洗涤乙酸乙酯两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得2,3-二氯苯甲醚。3.如权利要求2所述的一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，其特征在于，步骤(A)中，所述的碱选自氢氧化钾、碳酸钾，优选为碳酸钾；所述的溶剂选自甲苯、丙酮，优选为丙酮。4.如权利要求1所述的一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中傅克酰基化、脱甲基保护基具体步骤为：将步骤(A)所得的产物2,3-二氯苯甲醚放于反应瓶中，加溶剂二氯甲烷溶解，冰浴降温至0℃，加入催化剂三氯化铝，磁力搅拌0.5h～1h，用恒压滴液漏斗缓慢滴入正丁酰氯，其中2,3-二氯苯甲醚、三氯化铝、正丁酰氯三者的摩尔比为1:1～3:1～3，每1mmol2,3-二氯苯甲醚加入二氯甲烷的体积为1～1.5mL，冰浴条件下反应0.5h～1h，升至室温反应2.5h～3h，减压蒸除溶剂，补加二氯甲烷，反复蒸除两次；再加入二氯甲烷做溶剂，加入三氯化铝脱甲基，其中2,3-二氯苯甲醚与三氯化铝的摩尔比为1:1～3，每1mmol原料加入的二氯甲烷的体积为0.8～1mL，升温至40～50℃反应3h，TLC检测反应完全，石油醚：乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.6，降至室温，将反应瓶放于冰浴中，向反应瓶中缓慢滴加冰水，每1mmol原料滴加冰水的体积为2～3mL，分离有机相，二氯甲烷萃取冰水相三次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤两次，无水碳酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得2,3-二氯-4-丁酰基苯酚。5.如权利要求4所述的一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，其特征在于，上述步骤(B)中，所述2,3-二氯苯甲醚、三氯化铝、正丁酰氯三者的摩尔比为1:1.05:1.05；上述步骤(B)中，加入三氯化铝脱甲基，其中2,3-二氯苯甲醚与三氯化铝的摩尔比为1:1.05。6.如权利要求1所述的一种高收率含α，β不饱和酮的1，2，4-噁二唑类化合物的环保制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中亲核取代、酯水解的具体步骤为：将步骤(B)所得的产物2,3-二氯-4-丁酰基苯酚放于反应瓶中，加丙酮溶解，依次加入碳酸钾、碘化钾，室温下搅拌0.5～1h，滴加溴乙酸乙酯，其中2,3-二氯-4-丁酰基苯酚、碳酸钾、碘化钾、溴乙酸乙酯四者的摩尔比为1:1～3:0.1～0.2:1～3，每...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂森，王永涛，郑静，杨庆滔，王鲁华，张亮，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37