本发明专利技术涉及含１，２，４－噁二唑杂环α，β－不饱和酮类化合物，结构如通式５，其中，Ｒ１为氢、甲基或氯；Ｒ２为甲基、氯或溴；Ｒ３为甲基或乙基；Ｒ４为对－三氟甲基，邻－甲基或对－硝基；Ｒ５为氢或甲基。本发明专利技术还提供该化合物的制备方法及应用。本发明专利技术化合物对ＨＬ－６０细胞的半数生长抑制浓度≤２．０μＭ，活性显著提高，可用于制备抗白血病药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化合物及医药应用领域，尤其涉及含1，2，4_噁二唑杂环a， 3-不饱和酮类化合物及其抗肿瘤活性。
技术介绍
恶性肿瘤是当今世界上威胁人类健康的主要疾病之一，随着肿瘤生物学的发展， 为抗肿瘤药物的研究开发提供了新的分子生物学基础。大多数肿瘤细胞高表达谷胱甘肽 转移酶(glutathione S-transferases，GSTs)，GSTs是广泛存在于真核生物中的多功能 蛋白超家族，通常被分为细胞溶质家族、线粒体家族和膜结合微粒体家族，参见HayeS， J. D. ；Flanagan, J. U. ；Jowsey, I. R. Glutathione transferases. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005，45，51-88。哺乳动物细胞溶质GSTs可分为七个亚型:Alpha( a )、Mu( y )、 Pi ()、Sigma ( o )、Omega ( )、Theta ( 9 )和Zeta (I)。在许多耐药的肿瘤细胞中发现三 种高表达的GSTs( a、i^n)，其中，谷胱甘肽转移酶Pi (GST Pl_l)是与肿瘤最密切相关的 同工酶，在人结肠癌、胃癌、胰腺癌、子宫颈癌、乳腺癌以及淋巴瘤和黑素瘤中都发现了高表 达的 GST P1-1。作为II相代谢酶，GST P1-1的基本功能是保护细胞大分子免受活性亲电底物的 进攻，尤其是催化还原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)与多种内源性和外源性亲电化合 物(包括多种化疗药物)结合形成复合物，这些复合物活性小、水溶性大、易于被III相 代谢酶代谢失活，参见Shen, H. ；Kauvar, L. ；Tew, K. D. Importance of glutathione and associated enzymes in drugresponse. Oncol. Res. 1997,9, 295-302。当 GSTP1-1 表达增 加或活性增强时，抗肿瘤药物的排泄也随之增加，从而诱发耐药性的发生，cAMP-依赖的蛋 白激酶(PKA)和蛋白激酶C(PKC)分别以GSH-依赖和不依赖的方式磷酸化GST P1-1，增强 其代谢活性，加剧GST P1-1诱导的耐药性。活性氧在细胞增值、凋亡中发挥着重要的调节作用。GST P1-1通过消耗细胞内活 性氧，使细胞免于活性氧诱导的细胞凋亡，参见a) Zhou, L. Jing, Y. ；Styblo, M. ；Chen, Z. ；ffaxman, S.Glutathione-S-transferase pi inhibits As203_induced apoptosis in lymphoma cells :involvement of hydrogen peroxide catabolism. Blood2005,105, 1198-1203。b)Yin, Z. ； Ivanov, V.N. ；Habelhah, H. ；Tew, K. ；Ronai, Z. Glutathione S-transferase p elicits protection against H202-induced cell death via coordinated regulation of stress kinases. Cancer Res. 2000,60,4053-4057。近期石if 究表明，GST Pl-1是内源性的c-Jun氮末端激酶(JNK，c-junN-terminal kinase)抑制剂， 通过蛋白-蛋白相互作用与JNK结合，使细胞免于应激性凋亡。JNK是有丝分裂原活化蛋 白激酶(MAPK，mitogen-activated protein kinase)家族的一员，其在细胞的存活和凋亡 通路中起着关键作用，参见a)Wang，T. ；Arifoglu, P. ；Ronai, Z. ；Tew, K. D. Glutathione S-transferase Pl-1(GSTP 1-1)inhibits c-Jun N-terminal kinase(JNK 1)signaling through interaction with the C terminus. J. Biol. Chem. 2001,276, 20999-21003。b)Zhao, G. ；Wang, X. Advance in antitumor agents targeting glutathione S-transferase. Curr. Med. Chem. 2006，13，1461-1471。GST Pl-I 一方面作为II相代谢酶，另一方面作为细胞信号传导通路的内源性调 节因子，与凋亡通路中重要的激酶及相关因子相互作用抑制其激活，从而阻断细胞凋亡通 路。依他尼酸(Ethacrynic acid，简写EA，式I)是被发现的第一个GSTs抑制剂，用EA 处理细胞能够引起细胞溶质及线粒体内的GSH完全耗竭、诱导活性氧自由基 产生和线粒体的融合、促进与MAPK通路激活相关的肿瘤细胞凋亡(参见BoWes，T.J.； Gupta, R. S. Induction of mitochondrial fusion by cysteine-alkylators ethacrynic acid and N-ethylmaleimide. J. Cell Physiol. 2005，202，796-804。但 EA 的利尿、耳 毒性等毒副作用，限制了其临床应用。以依他尼酸为先导化合物，保留化合物中α， β-不饱和酮基团，对其结构进行修饰，以生物电子等排体1，2，4_噁二唑环替代化合物 结构中的羧酸基，所得化合物对GST Pl-I抑制活性以及对人急性早幼粒白血病细胞株 (HL-60)生长抑制作用均有不同程度的提高，参见:a)Yang, X. ；Liu, G. ；Li, H. ；Zhang, Y. ；Song, D. ；Li, C. ；Wang, R. ；Liu, B. ；Liang, W. ；Jing, Y. ；Zhao, G. ；Novel oxadiazole analogues derived from ethacrynic acid :design,synthesis,and structure-activity relationships in inhibiting the activity of glutathione S-transferase Pl-Iand cancer cell proliferation. J. Med. Chem. 2010，53，1015-1022 ；b) CN101108832 中国专利 200710015199.5 “五元杂环化合物、制备方法及应用”。通过进一步的结构改造，可获得新 的抗肿瘤候选药物。
技术实现思路
本专利技术的任务在于提供一种含1，2，4_噁二唑杂环的α，β -不饱和酮类化合物； 本专利技术的另一任务在于提供该化合物的制备及应用。专利技术综述依他尼酸(EA)为α，β -不饱和酮类化合物，是有效的GST Pl_l抑制剂，在高浓度 具有抑制本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有通式５结构的化合物， ＊＊＊ ５ 其中，Ｒ↑［１］为氢、甲基或氯；Ｒ↑［２］为甲基、氯或溴；Ｒ↑［３］为甲基或乙基；Ｒ↑［４］为４－三氟甲基、４－硝基或２－甲基；Ｒ↑［５］为氢或甲基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂森，杨新美，李红彩，李婷，刘古月，张林娜，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
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