一种噁二唑化合物的溶剂化物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物，其稳定性好、纯度高、颗粒形貌佳，适合药物制剂应用。本发明专利技术还涉及所述二甲亚砜溶剂化物的制备方法、其药物组合物及其在制备用于治疗遗传疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物晶体
具体而言，涉及一种噁二唑化合物，特别 是3-噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物，本专利技术还涉及 所述二甲亚砜溶剂化物的制备方法、其药物组合物和用途。
技术介绍
3-噁二唑-3-基]苯甲酸（英文名称ataluren，又名 PCT124)是由美国PTC治疗公司开发的一种口服实验性药物，旨在通过创造功能性的蛋白 来纠正无义突变所致的罕见性疾病，用于治疗无义突变造成的Duchenne/Becker型肌营养 不良（DMD/BMD)和囊性纤维化（cysticfibrosis，CF)等遗传疾病，目前处于临床III期。无 义突变（nonsensemutations)也口Η过早停止码突变（prematurestopcodonmutations)， 使细胞合成蛋白质的过程过早停止，最终合成了截短的无功能的蛋白。大约有10~15%的 DMD/BMD患者属于无义突变。ataluren的设计机理是使细胞在合成蛋白质时忽略基因突变 造成的过早停止码，完成蛋白质合成的全过程。 3-噁二唑-3_基]苯甲酸的分子式为(^砂 203，分子量 为284. 25,化学结构式如下所示：专利文献W02004091502A2 及W02008030570A1 公开了ataluren及其制备方法。 专利文献W02008039431A2公开了ataluren的A晶型、B晶型及其制备方法，并用 XRPD、DSC、TGA、FTIR、DVS及13C-NMR对其进行了表征。为了方便，在本专利技术中简称它们为 "已知的A晶型"和"已知的B晶型"。 本专利技术人对已知的A晶型及B晶型进行了重复试验及性质检测，结果显示：已知的 A晶型及B晶型均为针状结晶。针状结晶一般流动性不好，堆积密度低，难以过滤和干燥，影 响制剂加工的可操作性；此外，针状结晶需经粉碎才能用于固体剂型的药物制剂，而粉碎对 晶型会构成破坏，不利于晶型的稳定性及制剂的储存稳定性。 为了满足药物制剂对于药物活性成分的严格要求，扩大制剂开发所选用的原料形 态，本领域仍需要开发ataluren的新晶型。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供ataluren的新晶型以解决已知晶型存在的问题。同时，本发 明还涉及所述新晶型的制备方法、其药物组合物和用途。 根据本专利技术的目的，本专利技术提供ataluren的二甲亚砜溶剂化物（在本专利技术中简称 为"二甲亚砜溶剂化物"），是ataluren和二甲基亚砜以约1:1摩尔比形成的化合物，其结 构式如下所示： 使用Cu-Kct辐射，所述二甲亚砜溶剂化物以2Θ角度表示的X-射线粉末衍 射图谱在以下位置具有特征峰：5. 6±0. 2°、15. 0±0. 2°、16. 7±0. 2°、20. 5±0. 2°、 22. 3±0· 2° 和 27. 0±0· 2°。 在本专利技术优选的一个实施方案中，所述二甲亚砜溶剂化物以2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5. 6±0. 2°、15. 0±0. 2°、16. 7±0. 2°、 20·5±0·2°、22·3±0·2°、24·1±0·2°、25·0±0·2° 和 27·0±0·2°。 在本专利技术更优选的一个实施方案中，所述二甲亚砜溶剂化物以2θ角度表示的 X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及其相对强度： 非限制性地，所述二甲亚砜溶剂化物的一个典型实例具有如图3所示的X-射线粉 末衍射图。 所述二甲亚砜溶剂化物的傅里叶红外光谱在波数为1688、1620、1554、1466、1368、 1295、1252、1152、1004、959、823、746、720 和 667cm1 处具有特征峰。 非限制性地，所述二甲亚砜溶剂化物的一个典型实例具有如图6所示的傅里叶红 外光谱（IR)图。 所述二甲亚砜溶剂化物的热重分析（TGA)图谱显示：在150°C之前失重18. 80%， 约合一分子ataluren结合一分子二甲亚砜。 与已知的A晶型和B晶型相比，本专利技术的二甲亚砜溶剂化物具有至少一种如下的 有益性质：稳定性好，例如晶型稳定性、热学稳定性、化学稳定性、机械稳定性、贮存稳定性 等；溶解性好；溶出速度快；结晶度商；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度商；低残留溶 剂；颗粒形貌佳；适宜的制剂可加工性如流动性好、有利的粉体粘度、紧密度和可压实性； 改善药物的生物利用度；延长制剂保存期；适合新剂型应用等。特别是本专利技术的二甲亚砜 溶剂化物具有如下的有益性质和应用效果： (1)本专利技术的二甲亚砜溶剂化物为块状晶体，颗粒形貌好，相对于已知晶型的针状 晶体，有更好的流动性、可压缩性和可加工性，有利于晶型的稳定性及制剂的储存稳定性。 (2)本专利技术的二甲亚砜溶剂化物在室温、相对湿度10%~90%RH的干燥器中放 置4个月，晶型不变。说明本专利技术二甲亚砜溶剂化物的贮存稳定性好，适合作为药物制剂的 活性成分，能够更好地对抗药物制造和/或存储等过程中由环境温度、湿度等因素引起的 活性成分含量不均匀、纯度降低、杂质增加等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风 险，并有利于药物制造中的准确定量、提高制剂均一性，以及方便后期的储存和运输。 (3)与已知的ataluren及其晶型相比，本专利技术的二甲亚砜溶剂化物具有更高的纯 度，其HPLC纯度大于99. 0 %。活性成分具有高纯度，可减少杂质可能带来的不期望的毒性 效应，更适合药物临床应用。 根据本专利技术的目的，本专利技术提供所述二甲亚砜溶剂化物的制备方法，采用下述制 备方法中的任意一种： (1)将ataluren的二甲亚砜溶液与抗溶剂混合，其中所述抗溶剂选自水、异丙醚、 乙腈或其混合物，搅拌析晶，得到所述二甲亚砜溶剂化物。 优选地，所述抗溶剂选自水或乙腈。 优选地，所述抗溶剂的体积为二甲亚砜体积的1~4倍；更优选为2~4倍。 优选地，所述析晶的温度为25~60°C ;更优选为25~40°C。 优选地，所述析晶的时间为1~5小时；更优选为1~3小时。 优选地，所述二甲亚砜溶液的浓度为析晶温度下ataluren的在二甲亚砜中的溶 解度的〇. 2~1倍；更优选为0. 5~1倍。 所述ataluren的二甲亚砜溶液与抗溶剂的混合方式可以选自：（i)向ataluren 的二甲亚砜溶液中添加抗溶剂，（ii)将ataluren的二甲亚砜溶液添加至抗溶剂中， 制备方法（1)采用了"抗溶剂重结晶"的结晶方式，是将样品溶解于良溶剂中形成 溶液，再与适量抗溶剂混合，利用样品在不同溶剂中的溶解度差异，析出晶体。 (2)将ataluren在二甲亚砜与有机溶剂的混合溶剂中或二甲亚砜与水的混合溶 剂中形成混悬液，其中所述有机溶剂选自异丙醚、乙腈或其混合物，二甲亚砜与有机溶剂或 二甲亚砜与水的体积比为1:1~1:4,搅拌析晶，得到所述二甲亚砜溶剂化物。 优选地，所述有机溶剂为乙腈。 优选地，所述二甲亚砜与有机溶剂的混合溶剂中二甲亚砜与有机溶剂的体积比为 1:2~1:4,所述二甲亚砜与水的混合溶剂中二甲亚砜与水的体积比为1:2~1:4。 优选地，所述析晶的温度为10~60°C ;更优选为30~50°C。 优选地，所述析晶的时间为1~5天；更优选为1~3天。 优选地，所述混悬液中ataluren的用量为析晶温度下其本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式如下所示的3‑[5‑(2‑氟苯基)‑[1,2,4]噁二唑‑3‑基]苯甲酸的二甲亚砜溶剂化物，其特征在于，使用Cu‑Kα辐射，所述二甲亚砜溶剂化物以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.6±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、20.5±0.2°、22.3±0.2°和27.0±0.2°。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：宋小叶，盛晓红，盛晓霞，
申请(专利权)人：杭州普晒医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33