阿齐沙坦的四氢呋喃溶剂化物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种阿齐沙坦溶剂化物及其制备方法，适用于做药物或制备治疗高血压药物阿齐沙坦酯的中间体。该阿齐沙坦溶剂化物的X射线粉末衍射图在7.5±0.2,18.9±0.2，21.2±0.2，22.1±0.2，22.7±0.2，23.2±0.2，25.0±0.2处含有特征峰，该溶剂化物的制备方法为：将阿齐沙坦和四氢呋喃混合，加热将阿齐沙坦全部或部分溶解；降温析晶，过滤回收沉淀，得到目标产物。本发明专利技术阿齐沙坦溶剂化物具有易分离、高度稳定且不具吸湿性等特点，是一种溶剂化物。所述制备方法简便，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸（阿齐沙坦）的溶剂化物，以及制备这种溶剂化物的方法，属于医药领域。 
技术介绍
阿齐沙坦，及2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，结构如式I所示。该药品是日本武田制药公司2012年拿到上市批文，该药物为一种血管紧张素II受体拮抗剂，可单独使用或与其它降血压药物一起使用[3]，被视作坎地沙坦酯的下一代产品。汤森路透社（Thomson Reuters）预测该药顺利通过认证，在2014年时应可达到年销售七亿三百三十万美元。 中国专利CN92105152C的实施例1的主题公开了化学试I化合物的制备方法：将2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯在甲醇中用氢氧化锂皂化后，用2mol/L盐酸调pH到3，蒸干溶剂，加入水和氯仿，保留有机相并干燥，蒸干有机相后用乙酸乙酯重结晶，等到化学式I。优先专利JP1991157194和中国专利CN92105152C没有说明化学式Ｉ是结晶型；此外，这些专利都没有公开所述化合物是否有其他晶型或溶剂化物存在。 因此，鉴于阿齐沙坦的市场前景，对阿齐沙坦同质多晶现象或溶剂化物的形式进行研究是非常必要的。 
技术实现思路
本专利技术公开了一种新型的阿齐沙坦四氢呋喃溶剂化合物。 本专利技术提供了一种新型的阿齐沙坦四氢呋喃溶剂化合物，其特征在于DSC图谱中包括转变峰176～178℃，熔化分解峰266～268℃； 本专利技术的阿齐沙坦四氢呋喃溶剂化合物具有如附图1所示的X－射线粉末衍射图谱。具体的布拉格2θ角、晶面间距d、强度和相对强度（以最强衍射线的百分数表示）见表1。 表1 该XRPD检测设备及方法为： X-射线衍射仪：X′Pert Pro MPD(Multi-Purpose Diffractometer) 光管类型：Empyrean XRD tube Cu LFF HR 电压电流：45kV，40mA 测角仪：PW3050/60立式测角仪，半径240mm 狭缝：DS＝2°，SS＝1/2°，mask＝15mm，RS＝5.0mm 探测器：X′Celerator超能探测器 扫描模式：连续扫描 扫描范围(2θ)：3.0-50.0° 步长(2θ)：0.0167° 每步计数时间：50s 扫描总时间：20min DSC-TGA检测设备及方法： 设备型号：梅特勒-托利多DSC1 升温程序：30～300℃，10℃/min 本专利技术还公开了阿齐沙坦四氢呋喃溶剂化合物的制备方法，具体包括如下步骤： （1）将阿齐沙坦加入四氢呋喃中 （2）加热使得体系澄清或长时间搅拌体系仍然浑浊 （3）冷却至合适温度 （4）过滤得固体，烘干，得到阿齐沙坦四氢呋喃溶剂化合物 本专利技术所述的步骤（1）中，所使用的阿齐沙坦可以是任意一种晶体形态或无晶型形态或者无晶型形态与晶体形态的混合物 本专利技术所述的步骤（1）中，使用的四氢呋喃的体积用量为阿齐沙坦质量用量的1～100倍；本专利技术所述的步骤（2）中，加热使得体系变得澄清，对加热的温度范围没有太大的限制，仅需该体系澄清即可； 本专利技术所述的步骤（2）中，阿齐沙坦的四氢呋喃溶液体系也可以选择在长时间搅拌体系仍然浑浊的状态，该过程温度在30℃以下，长时间搅拌所使用的时间和温度没有要求； 本专利技术所述的步骤（3）中，冷却使得体系的温度在-30～30℃，优选在室温下（或其他温度范围）得到； 本专利技术制备阿齐沙坦四氢呋喃溶剂化合物的方法重复性好，操作简便，产物收率高，纯度高，适合工业化生产。 热稳定性实验表明，该晶型有较高的热稳定性，与原研晶型的热稳定性比较数据如下： 供试品于50℃真空下，检测其不同温度下的纯度： 附图说明：图1为实施例1所得的阿齐沙坦四氢呋喃溶剂化合物的X射线粉末衍射（XRPD）图谱。 图2为实施例3所得的阿齐沙坦四氢呋喃溶剂化合物的DSC-TGA热分析图谱。 图3为实施例5所得的阿齐沙坦四氢呋喃溶剂化合物的H-NMR图谱。 具体实施例实施例1： 称取阿齐沙坦30g与反应瓶中，再加入四氢呋喃600ml,加热至回流，待固体全部溶解后再缓慢降至室温，过滤，40℃下真空至恒重，得到阿齐沙坦四氢呋喃溶剂化物25g。 实施例2： 称取阿齐沙坦30g与反应瓶中，再加入四氢呋喃400ml、水200ml,加热至固体全部溶解后再缓慢降至室温，过滤，40℃下真空至恒重，得到阿齐沙坦四氢呋喃溶剂化物23g。 实施例3： 称取阿齐沙坦30g与反应瓶中，再加入四氢呋喃900ml、搅拌至固体全部溶解后再缓慢降至10℃，过滤，40℃下真空至恒重，得到阿齐沙坦四氢呋喃溶剂化物22g。 实施例4： 称取阿齐沙坦30g与反应瓶中，加入四氢呋喃3000ml后体系浑浊、室温搅拌24～36小时后过滤，-30℃下过滤，40℃下真空至恒重，得到阿齐沙坦四氢呋喃溶剂化物20g。 实施例5： 称取阿齐沙坦30g与反应瓶中，再加入四氢呋喃30ml后体系浑浊、室温搅拌36～48小时后过滤，室温下过滤，40℃下真空至恒重，得到阿齐沙坦四氢呋喃溶剂化物27g。 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿齐沙坦四氢呋喃溶剂化物，其特征在于，其X射线粉末衍射图在7.5±0.2,8.5±0.2,8.9±0.2,9.5±0.2，11.0±0.2，12.4±0.2，13.1±0.2，13.5±0.2，14.2±0.2，15.0±0.2，15.5±0.2，16.2±0.2，17.1±0.2，18.4±0.2，18.9±0.2，19.9±0.2，21.2±0.2，22.1±0.2，22.7±0.2，23.2±0.2，23.5±0.2，24.1±0.2，25.0±0.2，25.5±0.2，25.8±0.2，27.4±0.2，28.6±0.2，28.9±0.2，29.3±0.2，30.3±0.2，31.4±0.2，32.4±0.2，33.9±0.2，36.0±0.2，37.7±0.2和38.5±0.2度2θ处含有峰。

【技术特征摘要】
1.一种阿齐沙坦四氢呋喃溶剂化物，其特征在于，其X射线粉末衍射图在7.5±0.2,8.5
±0.2,8.9±0.2,9.5±0.2，11.0±0.2，12.4±0.2，13.1±0.2，13.5±0.2，14.2±
0.2，15.0±0.2，15.5±0.2，16.2±0.2，17.1±0.2，18.4±0.2，18.9±0.2，19.9
±0.2，21.2±0.2，22.1±0.2，22.7±0.2，23.2±0.2，23.5±0.2，24.1±0.2，25.0
±0.2，25.5±0.2，25.8±0.2，27.4±0.2，28.6±0.2，28.9±0.2，29.3±0.2，30.3
±0.2，31.4±0.2，32.4±0.2，33.9±0.2，36.0±0.2，37.7±0.2和38.5±0.2度
2θ处含有峰。
2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦四氢呋喃溶剂化物，其特征在于，在使用DSC-TGA进
行分析时，在10K/分钟的加热速度下，在177±4℃出现吸热峰，在1...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖文静，郭效文，黄鲁宁，张席妮，
申请(专利权)人：上海科胜药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31