四氢异喹啉外消旋体的混合溶剂结晶拆分方法技术

四氢异喹啉外消旋体的混合溶剂结晶拆分方法，所述的四氢异喹啉如结构式Ⅰ，其特征在于，步骤如下：（１）在玻璃反应釜中加入一定比例的极性溶剂溶解四氢异喹啉外消旋体（Ⅰ），加入拆分剂，在４０～８０℃下，成盐反应，反应结束后降温；（２）室温下将上述溶液加入到一定比例的非极性溶剂中，搅拌，３０分钟内即有固体析出，过滤烘干，得Ｒ型四氢异喹啉盐；（３）多次重复步骤（１）、（２），得Ｒ型四氢异喹啉盐。本发明专利技术能在短时间内得到高光学纯度的Ｒ型四氢异喹啉盐，Ｒ％纯度大于９５％，收率大于３０％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种四氢异奮啉外消旋体的双溶剂拆分方法，涉及一种混合 溶剂结晶的四氢异喹啉外消旋体拆分方法。
技术介绍
R型四氢异喹啉是一类合成单一光学纯度四氢异会啉衍生物的重要原料， 该药物具有很高药理学性质，广泛应用于治疗心脑血管硬化，心血管疾病以 及外科手术麻醉等。R型四氢异喹啉盐主要通过四氢异会啉外消旋体(式I)R3(i)拆分得到。现有技术中，例如专利CN200710020587.2、 CN200410091127.5、 US5453510、 CN96197238.6中报道的四氬异喹啉外消旋体拆分方法，皆用单 一溶剂低温结晶制备R型四氢异喹啉盐，该类方法拆分时间长，操作复杂， 不利于工业放大。目前还未有对四氢异喹啉外消旋体的混合溶剂拆分的方 法。
技术实现思路
为了克服现有技术的上述不足，本专利技术的目的是提供一种，是一种采用混合溶剂结晶拆分四氬异唾啉外消旋体制备R型四氢异会啉盐的方法，该方法能得到较高纯度的R型四 氢异喹啉盐，并且关^t建是有效的缩短拆分时间，简化操作，降低成本，易于 实施，经济效益显著。进一步的专利技术目的是所获得的S型四氢异喹啉盐(结 构式II)收率大于30%,纯度大于95%。完成上述专利技术任务方案是 一种四氢异喹啉外消旋体的混合溶剂结晶拆 分方法，所述的四氢异喹啉如结构式I,该四氢异全啉的外消旋体与拆分剂 (R4)成盐反应，后再通过混合溶剂结晶制备结构式II的R型四氲异查啉 盐其特征在于，步骤如下(1) .在玻璃反应釜中加入一定比例的极性溶剂溶解四氲异会啉外消旋体 (式I)，加入拆分剂在40 80。C下，成盐反应，反应结束后降温；(2) .室温下将上述溶液加入到一定比例的非极性溶剂中，搅拌，30分钟 内即有固体析出，过滤烘干，得R型四氢异会啉盐；(3) .多次重复步骤(l)、 (2),得R型四氢异喹啉盐。R。/。纯度大于950/。，收率大于30%。第(l)步骤中所述的极性溶剂选自曱醇、丙酮、乙醇或乙腈； 极性溶剂加入的体积质量比为，极性溶剂四氢异喹啉外消旋体=1: 10 60 (v : m);拆分剂选自N-乙酰-L-亮氨酸、N-乙酰-D-亮氨酸或N-乙酰-D-苯丙氨酸；成盐温度为40~80°C;第(2)步骤中所述的非极性溶剂选自乙醚、石油醚或异丙醚； 非极性加入体积比为极性溶剂/非极性溶剂=1: 1 25 (v : v); 析出时间<30分钟。式I和式II中，Rl和R2是各自独立的一H、 一CHs或一0Rs; 所述的R5是C1-C4烷基；所述的R3是R6，或所述的R6和R7是各自独立的一H、 一CHs或一ORs ;所述的R8是C1-C4烷基；7^HR10 NHR10所述的R4是拆分剂 Rg^^COOH或 Rg-^^^COOH ;所述的R9是曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、叔丁氧基或千氧羰基；所述的R10是H、 Cl-4烷基或苯基。 本专利技术推荐的优化方案中，式I是OCH3拆分剂(R4)是N-乙酰-L-亮氨酸、N-乙酰-D-亮氨酸或N-乙酰-D-苯丙氨酸。四氢异喹啉外消旋体(式I)拆分制备R型四氢异喹啉盐(式II)的反 应过程更具体和更优化地说，本专利技术的四氢异喹啉外消旋体(式I)的混合溶剂拆分方法具体步骤是(1) .在玻璃反应釜中加入曱醇溶解四氬异喹啉外消旋体(式I)，该曱醇 与四氢异喹啉外消旋体(式I)的体积质量比为1: 20。加入拆分剂，在60。C 下，成盐反应，反应结束后降温；(2) .室温下将上述溶液加入非极性溶剂中，其中极性溶剂与非极性溶剂的 体积比为1: 10。搅拌，30分钟内即有固体析出，过滤烘干，得R型四氢异 喹啉盐；(3) .多次重复步骤(l)、 (2)，得R型四氢异喹啉盐。11%纯度大于95%， 收率大于30%。本专利技术技术方案中，四氢异喹啉外消旋体与拆分剂的比例采用现有技 术，可以在摩尔比l: 1~1.2之间。本专利技术的四氢异喹啉外消旋体的混合溶剂拆分方法，能得到较高纯度的 R型四氢异喹啉盐，收率可达30%以上。通过该方法拆分四氲异会啉外消旋 体(式I)可显著缩短拆分时间，筒化操作过程，精简设备。 具体实施例方式为了更好的说明本专利技术，我们举例下列实施例，以四氢婴粟碱为例，但本专利技术并不仅限于下述实施例。实施例1:在20L，玻璃材质的反应釜中加入500g的四氢翼粟碱油状物、 IOL曱醇、250gN-乙酰-L亮氨酸开动搅拌，加热到60。C,反应40 60分钟， 反应结束后，降温，反应液加入到放有40L乙醚的50L玻璃反应器中，搅拌， 有白色固体析出，过滤，烘干得R型四氢异喹啉盐粗品250g。5L曱醇溶解上述粗品，溶清后加入到放有20L乙醚的50L玻璃反应器 中，搅拌，有白色固体析出，过滤，烘干得R型四氢异喹啉盐110g, HPLC 才企测R。/。含量大于95%,收率30%。实施例2:与实施例l基本相同，但其中第(l)步中所述的极性溶剂改用 丙酮；极性溶剂四氢异喹啉外消旋体=1: 60。非极性溶剂改用石油醚； 极性溶剂/非极性溶剂=1: 25。四氬异喹啉外消旋体与拆分剂的比例采用摩 尔比1: 1。实施例3:与实施例l基本相同，但其中第(l)步中所述的极性溶剂改用 乙醇；极性溶剂四氢异喹啉外消旋体=1: 10;拆分剂改用N-乙酰-D-亮氨 酸；非极性溶剂改用异丙醚；极性溶剂/非极性溶剂=1: 10。四氬异全啉外 消旋体与拆分剂的比例采用摩尔比1: 1.2。实施例4:与实施例1基^目同，但其中第(l)步中所述的极性溶剂改用乙 腈；极性溶剂四氢异会啉外消旋体-l: 20;极性溶剂/非极性溶剂=1: 1。实施例5:与实施例l基本相同，但其中第(2)步骤中所述的非极性溶剂 采用石油醚。实施例6:与实施例l基本相同，但其中第(2)步骤中所述的非极性溶剂 采用异丙醚。权利要求1、一种，所述的四氢异喹啉如结构式I其特征在于，步骤如下(1). 在玻璃反应釜中加入一定比例的极性溶剂溶解四氢异喹啉外消旋体(I)，加入拆分剂，在40～80℃下，成盐反应，反应结束后降温；(2). 室温下将上述溶液加入到一定比例的非极性溶剂中，搅拌，30分钟内即有固体析出，过滤烘干，得R型四氢异喹啉盐；(3). 多次重复步骤(1)、(2)，得R型四氢异喹啉盐。2、根据权利要求1所述的，其特征在于，第(l)步骤中所述的极性溶剂选自甲醇、丙酮、乙醇或乙腈； 极性溶剂加入的体积质量比为，极性溶剂四氬异会啉外消旋体=1:10 60;拆分剂选自N-乙酰-L-亮氨酸、N-乙酰-D-亮氨酸或N-乙酰-D-苯丙氨酸；成盐温度为40~80°C;第(2)步骤中所述的非极性溶剂选自乙醚、石油醚或异丙醚； 非极性加入体积比为极性溶剂/非极性溶剂=1: 1~25; 析出时间<30分钟。3、根据权利要求1所述的四氢异喹啉外消旋体的混合溶剂结晶拆分 方法，其特征在于，式I和式II中，所述的R1和R2是各自独立的一H、 一CHs或一OR5; 所述的R5是C1-C4烷基；所述的R3是所述的R6和R7是各自独立的一H、 一CHs或——OR8 ; 所述的R8是C1-C4烷基；^HR10 NHR10所述的R4是拆分剂 Rg""""^^COOH或 RgZ^^C00H;所述的R9是曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、叔丁氧基或千氧羰本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种四氢异喹啉外消旋体的混合溶剂结晶拆分方法，所述的四氢异喹啉如结构式Ⅰ：　＊＊＊　其特征在于，步骤如下：　（１）．在玻璃反应釜中加入一定比例的极性溶剂溶解四氢异喹啉外消旋体（Ｉ），加入拆分剂，在４０～８０℃下，成盐反应， 反应结束后降温；　（２）．室温下将上述溶液加入到一定比例的非极性溶剂中，搅拌，３０分钟内即有固体析出，过滤烘干，得Ｒ型四氢异喹啉盐；　（３）．多次重复步骤（１）、（２），得Ｒ型四氢异喹啉盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王保成，
申请(专利权)人：南京威尔化工有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]