一种高生物利用度的阿齐沙坦组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种高生物利用度的阿齐沙坦组合物，是将阿齐沙坦和药用辅料混合并微粉化，再添加其他辅料后制得。与现有制剂相比，本发明专利技术组合物提高了阿齐沙坦的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】-种高生物利用度的阿齐沙坦组合物 -、
本专利技术设及一种药物组合物，具体地说是一种高生物利用度的阿齐沙坦组合物， 属于医药
二、
技术介绍
高血压是常见的一类屯、脑血管疾病，全球高血压患者已超过10亿人。我国高血压 的患病率也呈上升趋势，估计目前全国有2亿高血压患者。在庞大的抗高血压药物市场中， 由于非肤类血管紧张素 II受体括抗剂(ARB，简称"沙坦类"）药物降压平稳、疗效好、作用时 间长、患者耐受性好，尤其在预防卒中、延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全、改善左 屯、室肥厚、对祀器官的保护作用等方面具有优势。 阿齐沙坦(Azilsartan)是一种新型的血管紧张素 Π 受体括抗剂，由武田药品工业 株式会社首先开发，于2012年1月在日本获得批准上市，商品名为AZILVA嚴。临床结果显 示，与市面上同类的药物颖沙坦和奥美沙坦醋相比，阿齐沙坦20mg/d、40mg/d使2地平均动 态血压收缩压的降幅明显优于奥美沙坦醋和颖沙坦，并且还能通过部分激活过氧化物酶体 增殖物激活受体-丫而对糖尿病患者产生潜在的保护作用，显示出非常良好的临床特征，被 认为是用W评价降压药临床效果的黄金标准用药。 阿齐沙坦的结构式如下： 化学名为2-乙氧基-1- 甲基]苯并咪挫-7-簇酸，在水中几乎不溶，溶解度约为4.55μg/ml，为难溶性药物，武田药品 工业株式会社将其开发制成普通片剂，由市售品AZ圧m?在日本申报时的审评公开资料 显示，口服20mg的市售品AZILVA''的药代动力学参数见图1。 为了确保药物产品的有效性和安全性，不仅需要确保活性成分本身的有效性和安 全性，而且需要对剂型进行控制，比如活性成分在制剂中的稳定性、从制剂中的溶出特性等 都是非常重要的。阿齐沙坦不溶于水，为难溶性药物，难溶性药物在制成药物制剂时，往往 需要特殊的方式处理，提高其体外的溶出速度，而运种特殊处理方式又容易影响活性成分 的安全性。 专利CN101528262A公开了一种稳定和具有优良溶出性质的药物组合物，其特征在 于含有低烙点的油状物，低粘度的粘合剂，其主要特点是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐 沙坦的溶出。但是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的体外溶出往往有限。 专利CN102895205A公开了一种快速溶出的阿齐沙坦药物制剂，其特征在于将阿齐 沙坦的粒径D90控制到含20μπι，采用直接粉末压片，提高阿齐沙坦的体外溶出度，但其并说 明采用何种方法控制阿齐沙坦的粒径，控制粒径是否会导致阿齐沙坦原料的有关物质增 加，且将阿齐沙坦粒径控制到含20μπι，与直压工艺的辅料粒径差别很大，工艺生产的可行性 不高。专利CN104288113Α和CN104306344Α存在同样的问题。 专利CN103705510A公开了一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法。将阿齐沙坦制备 混悬溶液后进行湿法粉碎，采用喷入的方式加入到辅料中，干燥制备成阿剂沙坦药物组合 物的颗粒和粉末;最后将颗粒和粉末制备成阿齐沙坦制剂。然而由于阿齐沙坦结构中含有 酷胺键，对湿度较为敏感，采用湿法粉碎可能会导致阿齐沙坦有关物质急剧增大，影响用药 安全性。 专利CN104523632A公开了一种阿齐沙坦片剂，其特征在于将阿齐沙坦溶解在二乙 二醇单乙基酸中，再用气相二氧化娃吸附后再与其他辅料混合后压片获得。然而其引入了 新溶剂二乙二醇乙基酸，高沸点、有微毒，用气相二氧化娃吸附后可能残留在微丸中，极大 影响了用药安全性。 W上专利技术仅部分解决了阿齐沙坦制剂的问题，而且均没有经过健康志愿者人 体药代动力学参数验证，未能充分的提供一种工艺简单可行、对用药安全性无影响、生物利 用度高、质量稳定的阿齐沙坦制剂。 Ξ、
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种高生物利用度的阿齐沙坦组合物，所要解决的技术问题是提 高阿齐沙坦的溶出度W提高其生物利用度，并简化其生产工艺。 本专利技术高生物利用度的阿齐沙坦组合物，是将阿齐沙坦和药用辅料混合并微粉 化，再添加其他辅料后制得。 所述阿齐沙坦组合物为分散片，要求在3分钟内分散均匀，且全部通过2号筛;优选 在1分钟内分散均匀，且全部通过2号筛。分散片系指在水中可迅速崩解均匀分散的片剂，相 对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度 高等特点。它具有制备简单、服用方便，能降低药物的不良反应、提高药物生物利用度等优 点。 所述药用辅料选自乳糖、微晶纤维素、淀粉或径丙基-β-环糊精中的一种或几种， 优选乳糖和淀粉;其中阿齐沙坦与药用辅料的重量比为2:1~1:10,优选1:3。所述其他辅料为稀释剂、崩解剂、助溶剂、润滑剂中的一种或几种。 所述稀释剂选自乳糖、淀粉、麦芽糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种，阿齐 沙坦组合物中稀释剂的质量百分比为30-65%，优选乳糖、淀粉和微晶纤维素。 所述崩解剂选自交联簇甲基纤维素钢、低取代径丙基纤维素、交联聚维酬、簇甲基 淀粉钢中的一种或几种，阿齐沙坦组合物中崩解剂的质量百分比为3.0-10%，优选低取代 径丙基纤维素。 所述助溶剂选自聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钢、十二烷基横酸钢、聚山梨醇醋80 中的一种或几种，阿齐沙坦组合物中助溶剂的质量百分比为0-5%，优选聚乙二醇6000。 所述润滑剂选自硬脂酸儀、滑石粉、硬脂酸硬脂酷富马酸钢中的一种或几种，阿齐 沙坦组合物中润滑剂的质量百分比为ο.5-2.5%，优选硬脂酸儀。 所述微粉化是采用球磨粉碎或气流粉碎，微粉化后的原料应全部能过200目标准 Α?* 师。 本专利技术人经大量的试验研究，惊奇的发现将阿齐沙坦与特定的药用辅料进行混合 微粉化，可W大大的减少微粉化过程中阿齐沙坦的降解，并且也能达到满意的粉碎效果，不 影响后期制剂的制备，提高了制剂成品的体外溶出度和生物利用度。 在处方筛选同时，考察了阿齐沙坦组合物的制备工艺，最终采用如下的方法制备： 1、将阿齐沙坦与药用辅料混合并微粉化处理； 2、将处理后的混合粉与其他辅料(除润滑剂)按等量递增法混合均匀； 3、加入润滑剂，混合均匀；[002引 4、压片。 本专利技术的阿齐沙坦组合物的生产设备均为固体制剂常用生产设备，不需特殊设 备，生产成本较低。制备工艺稳定，重复性好。 四、【附图说明】 图巧口服20mg的市售品AZILVA"的药代动力学参数。 图2是实施例1体外溶出曲线。 图3是实施例2体外溶出曲线。 图4是实施例3体外溶出曲线。 图5是实施例4体外溶出曲线。[003引图6是阿齐沙坦片(AZILYM^Orng规格)体外溶出曲线。 五、【具体实施方式】 W下通过实施例对本专利技术做进一步的说明，但并非对本专利技术的限制。 实施例1:[003引 1、阿齐沙坦组合物组成（1000片）[00当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高生物利用度的阿齐沙坦组合物，其特征在于：是将阿齐沙坦和药用辅料混合并微粉化，再添加其他辅料后制得；所述药用辅料选自乳糖、微晶纤维素、淀粉或羟丙基‑β‑环糊精中的一种或几种，其中阿齐沙坦与药用辅料的重量比为2:1～1:10；所述其他辅料为稀释剂、崩解剂、助溶剂、润滑剂中的一种或几种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴标，程蕤，柳郁，崔红晓，施伶俐，
申请(专利权)人：合肥久诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34