阿齐沙坦酯中间体及其合成方法、阿齐沙坦酯的合成方法技术

本发明专利技术提供了三种阿齐沙坦酯中间体及其合成方法，阿齐沙坦酯中间体如式8、9、11所示，按照下述方案制备而成：本发明专利技术还提供了一种阿齐沙坦酯的合成方法：本发明专利技术提供了三种新的阿齐沙坦酯中间体，开拓了阿齐沙坦酯重要中间体的研究领域；使用式11化合物经过水解、缩合、解保护，得到最终产物阿齐沙坦酯，与现有技术相比，避免使用昂贵的4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，可大幅降低生产成本；在本发明专利技术的生产过程中，中间体的纯度都能达到98％以上，均能满足市场要求，且由式11化合物至最终产物阿齐沙坦酯的收率高，为68％-75％；得到的最终产品阿齐沙坦酯纯度达到99.0％-99.5％。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供了三种阿齐沙坦酯中间体及其合成方法，阿齐沙坦酯中间体如式8、9、11所示，按照下述方案制备而成：本专利技术还提供了一种阿齐沙坦酯的合成方法：本专利技术提供了三种新的阿齐沙坦酯中间体，开拓了阿齐沙坦酯重要中间体的研究领域；使用式11化合物经过水解、缩合、解保护，得到最终产物阿齐沙坦酯，与现有技术相比，避免使用昂贵的4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，可大幅降低生产成本；在本专利技术的生产过程中，中间体的纯度都能达到98％以上，均能满足市场要求，且由式11化合物至最终产物阿齐沙坦酯的收率高，为68％-75％；得到的最终产品阿齐沙坦酯纯度达到99.0％-99.5％。【专利说明】
本专利技术涉及化学合成领域，具体涉及。
技术介绍
阿齐沙坦酯，其英文名称为Azilsartan medoxomil (商品名:EDARBI),其化学命名为2_乙氧基_1_{甲基}-1Η-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，CAS863031-21-4，其化学结构式如下:【权利要求】1.一种阿齐沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于，所述阿齐沙坦酯中间体为2-乙氧基-1-甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，如结构式(11)所示，按照下述方案制备而成: 2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由式(7)化合物制备式⑶化合物的过程中， 所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾中的一种； 二碳酸二叔丁酯与式(X)化合物的摩尔比值为1.0-3.0 ;碱与式(7)化合物的摩尔比值为 1.0-3.0 ； 反应溶剂为二氯甲烧或四氢呋喃中的一种，反应温度为0-40°C,反应时间为l_5h。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由式⑶化合物制备式(9)化合物的过程中， N-溴代丁二酰亚胺与式(8)化合物的摩尔比值为1.0-1.2，偶氮二异丁腈与式(8)化合物的摩尔比值为0.01-0.1 ； 反应溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；反应温度为0-40°C，反应时间为1-5小时。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由式(9)化合物制备式(11)化合物的过程中， 所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾中的一种； 式(10)化合物与式(9)化合物的摩尔比值为0.9-1.1 ;碱与式(9)化合物的摩尔比值为 0.5-2.0 ； 反应溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯中的一种；反应温度为20-80°C，反应时间为2-10小时。5.一种阿齐沙坦酯的合成方法，其特征在于，阿齐沙坦酯如结构式(I)所示，按照下述方案合成: 6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，式(12)化合物制备式(13)化合物的过程中， 所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种； 4-氯甲基-5-甲基-1，3- 二氧杂环戊烯-2-酮与式12化合物的摩尔比值为1.0-2.0 ； 碱与式12化合物的摩尔比值为1.0-3.0 ;4_ 二甲氨基吡啶与式12化合物的摩尔比值为< 0.1 ； 反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种；反应温度为0-40°C，反应时间为1-10小时。7.—种阿齐沙坦酯中间体，其特征在于，所述阿齐沙坦酯中间体为2-乙氧基-1-甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，如结构式(11)所示: 8.—种阿齐沙坦酯中间体，其特征在于，所述阿齐沙坦酯中间体为N-叔丁氧羰基-3-(4’-溴甲基联苯-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑，如结构式(9)所示: 9.一种权利要求8所述的阿齐沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于，按照下述方案制备而成: 10.一种阿齐沙坦酯中间体，其特征在于，所述阿齐沙坦酯中间体为N-叔丁氧羰基-3-(4’ -甲基联苯-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1,2，4-噁二唑，如结构式(8)所示: 11.一种权利要求10所述的阿齐沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于，按照下述方案制备而成: 【文档编号】C07D271/06GK104016974SQ201410288572【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月24日 优先权日:2014年6月24日 【专利技术者】程荣德, 李美君, 王波, 杨会林 申请人:浙江天宇药业股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿齐沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于，所述阿齐沙坦酯中间体为2‑乙氧基‑1‑[[2’‑(N‑叔丁氧羰基‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)联苯‑4‑基]甲基]‑1H‑苯并咪唑‑7‑羧酸甲酯，如结构式(11)所示，按照下述方案制备而成：其中，式(7)化合物与二碳酸二叔丁酯在碱的催化下反应得到式(8)化合物，式(8)化合物与N‑溴代丁二酰亚胺在偶氮二异丁腈催化下反应得到式(9)化合物，式(9)化合物与式(10)化合物在碱存在下缩合得到式(11)化合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：程荣德，李美君，王波，杨会林，
申请(专利权)人：浙江天宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33