一种制备奥特康唑中间体的方法技术

本发明专利技术提供了一种奥特康唑的式I中间体的制备方法，该方法通过将式II中间体经还原反应制备式I中间体。本发明专利技术的奥特康唑的式I中间体的制备方法反应更彻底，目标产物转化率高，杂质少，质量高，操作简单，易于工业应用易于工业应用易于工业应用

【技术实现步骤摘要】
一种制备奥特康唑中间体的方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种制备奥特康唑中间体的方法。

技术介绍

[0002]奥特康唑(VT
‑
1161)，其英文名称为Oteseconazole，化学名称为(R)
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑
1,1
‑
二氟
‑3‑
(1H
‑
四氮唑
‑1‑
基)
‑1‑
(5
‑
(4
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)苯基)吡啶
‑2‑
基)丙烷
‑2‑
醇，CAS：1340593
‑
59
‑
0，其化学结构式如下：
[0003][0004]奥特康唑是一款由美国Mycovia公司开发的新型口服小分子选择性真菌CYP51抑制剂，且对真菌CYP51的选择性显著优于其他常用唑类抗真菌药。从目前的临床研究来看，奥特康唑也表现出了优秀的药物动力学特征、疗效以及安全性。临床上用于复发性外阴阴道念珠菌病、侵袭性真菌感染和甲真菌病等疾病治疗。
[0005]中间体胺化物(其结构如下式I)是奥特康唑的关键中间体，它是由中间体硝基化物(其结构如下式II)还原而来。
[0006][0007]CN108289457B提供了使用约0.40mol％Pt还原合成3
‑
氨基
‑1‑
(5
‑
溴吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑
1,1
‑
二氟丙
‑2‑
醇的方法，
[0008][0009]但是该方法会产生较多的脱溴杂质(其结构如下式III)以及较多的还原中间态胺肟杂质(其结构如下式IV)，同时Pt价格昂贵，不利于产业化。
[0010][0011]针对现有技术的不足，需要提供一种改进的能使中间体硝基化物(式II中间体)反应更彻底，并有效减少脱溴杂质(式III杂质)和胺肟杂质(式IV杂质)的适合产业化的奥特康唑中间体胺化物(式I中间体)的制备方法。

技术实现思路

[0012]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种改进的奥特康唑中间体胺化物(式I中间体)的制备方法，该方法能使中间体硝基化物(式II中间体)反应更彻底，并有效减少脱溴杂质(式III杂质)和胺肟杂质(式IV杂质)产生，目标产物转化率高，杂质少，质量高，操作简单，易于工业应用。
[0013]本专利技术的奥特康唑的式I中间体的制备方法包括以下步骤：
[0014][0015]将式II中间体与醇类溶剂、乙酸、雷尼镍混合于高压釜中，通过氢气置换后进行加氢还原反应，反应结束后分离获得式I中间体。
[0016]根据本专利技术所述的制备方法，其中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合溶剂，优选甲醇。
[0017]根据本专利技术所述的制备方法，其中，所述醇类溶剂与式II中间体的重量比为4～12：1(w/w)，优选4～10：1。
[0018]根据本专利技术所述的制备方法，其中，所述乙酸与式II中间体的摩尔比为0.2～0.8：1，优选0.3～0.6：1。
[0019]根据本专利技术所述的制备方法，其中，所述雷尼镍与式II中间体的重量比为0.05～0.3：1，优选0.1～0.2：1。
[0020]根据本专利技术所述的制备方法，其中，所述高压釜中氢气压力为0～1.0MPa，优选0.2～0.5MPa。
[0021]根据本专利技术所述的制备方法，其中，所述加氢还原反应的反应温度范围为15～40℃，优选20～35℃。
[0022]根据本专利技术所述的制备方法，其中，式I中间体与L
‑
二对甲基苯甲酰酒石酸成盐，得到式I化合物的半L
‑
二对甲基苯甲酰酒石酸盐。
[0023]根据本专利技术所述的制备方法，其中，式I中间体与L
‑
二对甲基苯甲酰酒石酸成盐的
步骤中使用醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或多种，优选异丙醇)作为溶剂。
[0024]本专利技术的有益效果包括：
[0025]现有技术制备方法中因式II中间体中氟的影响，硝基还原不易顺利进行，需采用价格昂贵的Pt催化剂，而且即使采用价格昂贵的Pt催化剂，反应产生的副产物还是较多。本专利技术通过使用雷尼镍+乙酸作为催化剂代替现有技术中的Pt催化剂，出乎意料地发现，中间体硝基化物(式II中间体)反应更彻底，特定用量范围的雷尼镍+乙酸作为催化剂能够显著抑制并有效减少脱溴杂质(式III杂质)和胺肟杂质(式IV杂质)的产生，目标产物转化率高，操作简单，显著降低生产成本，易于工业化应用；该方法制备得到的式I中间体杂质少、质量高，有较高的经济价值。
附图说明
[0026]图1为参考例1中以Pt为催化剂的反应液有关物质图谱。
[0027]图2为参考例2中以雷尼镍为催化剂、以甲醇为溶剂的反应液有关物质图谱。
[0028]图3为实施例1中以雷尼镍+乙酸为催化剂、以甲醇为溶剂的反应液有关物质图谱。
[0029]图4为实施例2中以雷尼镍+乙酸为催化剂、以乙醇为溶剂的反应液有关物质图谱。
具体实施方式
[0030]下面结合实施例对本专利技术做进一步阐述，但本专利技术的实施方式不限于此。
[0031]实施例部分
[0032]本专利技术实施例中使用的原料和试剂均为常规可购买获得。
[0033]参考例1：
[0034][0035]参考CN108289457B实施例4的制备方法，以Pt为催化剂进行还原反应。还原反应完成后，取样检测反应液，有关物质图谱见图1，面积百分比报告见表1。
[0036]表1面积百分比报告
[0037][0038]参考例2：以雷尼镍为催化剂，甲醇为溶剂
[0039]加入20g式II中间体，加入100g(5w/w)乙醇，加入2g(0.1w/w)雷尼镍，氮气置换，氢气置换，加压至0.1MPa，于20～25℃保温反应10小时，通过HPLC确认反应完成。取样检测反
应液，有关物质图谱见图2，面积百分比报告见表2。参考CN108289457B实施例4进行后处理得到14.6g式I化合物的半L
‑
DTTA盐，收率52％。
[0040]表2面积百分比报告
[0041][0042]实施例1：以雷尼镍+乙酸为催化剂，甲醇为溶剂
[0043]加入20g式II中间体，加入200g(10w/w)甲醇，加入1.8g(0.6eq)乙酸，加入4g(0.2w/w)雷尼镍，氮气置换，氢气置换，加压至0.3MPa，于20～30℃保温反应8小时，通过HPLC确认反应完成。取样检测反应液，有关物质图谱见图3，面积百分比报告见表3。反应液过滤后减压脱溶至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥特康唑的式I中间体的制备方法，包括以下步骤：将式II中间体与醇类溶剂、乙酸、雷尼镍混合于高压釜中，通过氢气置换后进行加氢还原反应，反应结束后分离获得式I中间体。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合溶剂，优选甲醇。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述醇类溶剂与式II中间体的重量比为4～12：1，优选4～10：1。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述乙酸与式II中间体的摩尔比为0.2～0.8：1，优选0.3～0.6：1。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述雷尼镍与式II中间体的重量比为0.05～0...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵博，王波，李小宇，李磊，王臻，朱国荣，屠勇军，
申请(专利权)人：浙江天宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：