一种厄贝沙坦的杂质及其制备和检测方法以及厄贝沙坦的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种厄贝沙坦的制备方法，其中制得的厄贝沙坦中杂质1含量低于5ppm，该方法包括：将中间体1，三乙胺盐酸盐，甲苯，叠氮化钠混合于反应容器中，搅拌反应，反应结束后，缓慢加入盐酸中，将析出固体过滤，经水洗、重结晶、真空干燥后得厄贝沙坦。LC

【技术实现步骤摘要】
一种厄贝沙坦的杂质及其制备和检测方法以及厄贝沙坦的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及一种厄贝沙坦的杂质及其制备和检测方法，以及厄贝沙坦的制备方法。

技术介绍

[0002]厄贝沙坦为血管紧张素II(Angiotensin II)受体拮抗剂，能特异性地拮抗血管紧张素II 1型受体(AT1)。厄贝沙坦具有高效、长效、安全、可口服以及耐受性好等特点，并且有心、脑、肾保护作用，目前是市售主流降血压药物。厄贝沙坦的化学名称为2
‑
丁基
‑3‑
{[2'
‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]‑4‑
基]甲基}
‑
1,3
‑
二氮杂螺[4,4]壬
‑1‑
烯
‑4‑
酮，化学结构式如下(式I)所示：
[0003][0004]厄贝沙坦原料药中潜在基因毒性杂质的识别对原料药质量具有重要影响，这类杂质含量极微，不易被发现，就相同合成路线的生产工艺而言具有共性。ICH
‑
M7指导原则中规定，第三类潜在基因毒性杂质的可接受限度＝TTC(μg/天)
×
1000/MDD(mg/天)，其中TTC表示毒理学关注阈值，MDD表示最大每日剂量。就厄贝沙坦而言，第三类基因毒性杂质的可接受限度＝TTC(μg/天)
×
1000/MDD(mg/天)＝1.5μg/天
×
1000/300mg/天＝5.0ppm，常规的HPLC方法无法发现厄贝沙坦中这类痕量的潜在基因毒性杂质，需使用更为灵敏的LC
‑
MS方法才能准确检测到这类基因毒性杂质。
[0005]因此，对厄贝沙坦中存在的痕量的、未知的潜在基因毒性杂质的发现、检测和杂质控制等方面的研究，对于厄贝沙坦原料药生产具有重大的意义。

技术实现思路

[0006]一方面，本专利技术的目的是提供一种基因毒性杂质1，其结构如下：
[0007][0008]杂质1经Derek和Sarah基因毒性预测软件预测为ICH M7第三类杂质，按照ICH M7指导原则，杂质1在厄贝沙坦中的可接受限度＝TTC(μg/
[0009]天)
×
1000/MDD(mg/天)＝1.5μg/天
×
1000/300mg/天＝5.0ppm。
[0010]杂质1的分子结构通过高分辨质谱、核磁共振、X射线单晶衍射确认，其三维球棍模型晶体结构如下所示，
[0011][0012]在杂质1的晶体结构中，N30B
‑
C29B的键长为显示为碳氮双键，N30B
‑
O31B的键长为显示为氮氧单键。证实杂质1与厄贝沙坦相比官能团新增肟片段。
[0013]杂质1的晶体学参数如下：
[0014][0015]其中，上述晶体学参数所涉及术语的含义如下：
[0016]Bond precision：键精度
[0017]Wavelength：波长
[0018]Cell：晶胞
[0019]Temperature：温度
[0020]Calculated：计算值
[0021]Reported：报告值
[0022]Volume：体积
[0023]Space group：空间群
[0024]Hall group：空间/点阵群
[0025]Moiety formula：残基分子式
[0026]Sum formula：总分子式
[0027]Correction method：校正方法
[0028]Reported T limits：报告T限
[0029]Data completeness：数据完整性
[0030]R(reflections)：R参数
[0031]另一方面，本专利技术的目的是提供所述杂质1的制备方法，包括：将厄贝沙坦，亚硝酸
钠，有机溶剂混合于反应容器，缓慢加入盐酸，搅拌反应，即可获得杂质1，
[0032][0033]根据本专利技术的杂质1的制备方法，其中，所述有机溶剂为：四氢呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷中的一种或多种。
[0034]根据本专利技术的杂质1的制备方法，其中，反应过程中加入盐酸，其作用为保持酸性环境。
[0035]根据本专利技术的杂质1的制备方法，其中，厄贝沙坦与亚硝酸钠的用量摩尔比为：1：1～5，优选1：2～4，更优选1：3。
[0036]根据本专利技术的杂质1的制备方法，其中，厄贝沙坦与有机溶剂的质量体积比为：1：2～5(g/ml)，优选1：3～4。
[0037]根据本专利技术的杂质1的制备方法，其中，厄贝沙坦与盐酸的用量摩尔比为：1：1～5，优选1：2～4。
[0038]根据本专利技术的杂质1的制备方法，其中，反应温度为：90～95℃。
[0039]根据本专利技术的杂质1的制备方法，其中，反应时间为：20～24小时。
[0040]根据本专利技术的杂质1的制备方法，还包括：在反应结束后，降温，用二氯甲烷和水萃取分层，合并有机层，有机层干燥、过滤、滤液脱干得到所述杂质1。
[0041]又一方面，本专利技术的目的是提供一种厄贝沙坦的制备方法，其中制得的厄贝沙坦包含杂质1，所述杂质1的含量低于5ppm，优选低于4ppm，更优选低于3ppm，最优选低于2ppm，该方法包括：将中间体1，三乙胺盐酸盐，甲苯，叠氮化钠混合于反应容器中，搅拌反应，反应结束后，缓慢加入盐酸中，将析出固体过滤，经水洗、重结晶、真空干燥后得厄贝沙坦
[0042][0043]根据本专利技术的厄贝沙坦的制备方法，其中中间体1、叠氮化钠、三乙胺盐酸盐的摩尔比为1:2.5～3.9：2.8～3.8。
[0044]根据本专利技术的厄贝沙坦的制备方法，其中中间体1与甲苯的重量比为1:5～8(g/g)，优选1:5～6。
[0045]根据本专利技术的厄贝沙坦的制备方法，其中加入的盐酸为20％盐酸。
[0046]根据本专利技术的厄贝沙坦的制备方法，其中，反应过程中，维持料液温度为90～110
℃，优选99～102℃。
[0047]根据本专利技术的厄贝沙坦的制备方法，其中，反应时间为22～28小时。
[0048]根据本专利技术的厄贝沙坦的制备方法，其中，反应结束后将体系降温至80～85℃，缓慢加入盐酸中，将析出固体过滤，然后用水洗涤(例如，两次)得厄贝沙坦粗品，厄贝沙坦粗品用醇类溶剂重结晶(例如，两次)，真空干燥后得厄贝沙坦。
[0049]根据本专利技术的厄贝沙坦的制备方法，其中，重结晶使用的醇类溶剂为甲醇、乙醇和/或异丙醇，优选乙醇。
[0050]再一方面，本专利技术的目的是提供一种厄贝沙坦中杂质1的液相色谱
‑
质谱联用(LC
‑
MS)检测方法，该检测方法的参本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基因毒性杂质1，其结构如下：2.一种如权利要求1所述的杂质1的制备方法，包括：将厄贝沙坦，亚硝酸钠，有机溶剂混合于反应容器，缓慢加入盐酸，搅拌反应，获得杂质1，3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述有机溶剂为：四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷中的一种或多种。4.根据权利要求2所述的制备方法，其中，厄贝沙坦与亚硝酸钠的用量摩尔比为：1：1～5，优选1：2～4，更优选1：3。5.根据权利要求2所述的制备方法，其中，厄贝沙坦与有机溶剂的质量体积比为：1：2～5，优选1：3～4。6.根据权利要求2所述的制备方法，其中，厄贝沙坦与盐酸的用量摩尔比为：1：1～5，优选1：2～4。7.根据权利要求2所述的制备方法，其中，反应温度为：90～95℃。8.根据权利要求2所述的制备方法，其中，反应时间为：20～24小时。9.根据权利要求2所述的制备方法，还包括：在反应结束后，降温，用二氯甲烷和水萃取分层，合并有机层，有机层干燥、过滤、滤液脱干得到所述杂质1。10.一种厄贝沙坦的制备方法，其中制得的厄贝沙坦包含如权利要求1所述的杂质1，所述杂质1的含量低于5ppm，优选低于4ppm，更优选低于3ppm，最优选低于2ppm，该方法包括：将中间体1，三乙胺盐酸盐，甲苯，叠氮化钠混合于反应容器中，搅拌反应，反应结束后，缓慢加入盐酸中，将析出固体过滤，经水洗、重结晶、真空干燥后得厄贝沙坦
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中中间体1、叠氮化钠、三乙胺盐酸盐的摩尔比为1:2.5～3.9：2.8～3.8。12.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：王波，胡淑君，程荣德，李磊，李小宇，王臻，朱国荣，
申请(专利权)人：浙江天宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：