【技术实现步骤摘要】
特普替尼中间体及其制备方法和应用
[0001]本专利技术属于有机合成和原料药的制备
，具体涉及一种特普替尼(Tepotinib)中间体及其制备方法和应用。
技术介绍
[0002]Tepotinib(特普替尼)是德国默克公司发现的一种口服MET激酶抑制剂，IC
50
为4nM，作用于c
‑
Met比作用于IRAK4，TrkA，Axl，IRAK1和Mer选择性高200倍以上。它能有效阻断c
‑
Met酶主要下游效应蛋白的磷酸化，比如Grb2、Gab1、Sos、PLCγ和磷脂酰肌醇3激酶，在EBC
‑
1、MKN
‑
45和Hs746T细胞中，范围为1到10nM。主要用于治疗携带MET基因突变的晚期转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，可强效、高度选择性的抑制由MET基因改变引起的致癌信号，具有改善携带这些特定MET改变的侵袭性肿瘤患者治疗预后的潜力。
[0003]2020年日本厚生劳动省批准了Tepmetko(tepotinib)上市，...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种特普替尼中间体的制备方法，其特征在于：其包括如下步骤：(1)、N
‑
羟基
‑3‑
甲基苯甲亚胺(化合物8a)的合成：3
‑
甲基苯甲腈与盐酸羟胺在碱性条件和醇类溶剂中发生加成反应，反应过程如下：(2)、5
‑
羟基
‑6‑
氧代
‑2‑
(间甲苯基)
‑
3,6
‑
二氢嘧啶
‑4‑
羧酸甲酯(化合物9)的合成：N
‑
羟基
‑3‑
甲基苯甲亚胺与丁炔酸二甲酯在第一溶剂中发生缩合反应，然后更换溶剂，在第二溶剂中继续反应，反应过程如下：(3)、5
‑
羟基
‑2‑
(甲基苯基)嘧啶
‑
4(1H)
‑
酮(化合物10)的合成：5
‑
羟基
‑6‑
氧代
‑2‑
(间甲苯基)
‑
3,6
‑
二氢嘧啶
‑4‑
羧酸甲酯和碱在第三溶剂中反应，反应结束后用酸液调节pH值，进行水解脱羧反应；脱羧后用碱液调节pH值，析出固体，抽滤，反应过程如下：(4)、4
‑
氯
‑2‑
(间甲苯基)嘧啶
‑5‑
醇(化合物11)的合成：5
‑
羟基
‑2‑
(甲基苯基)嘧啶
‑
4(1H)
‑
酮在三氯氧磷下进行氯代反应，反应过程如下：(5)、2
‑
(3
‑
甲基苯基)
‑5‑
嘧啶酚(化合物12)的合成：4
‑
氯
‑2‑
(间甲苯基)嘧啶
‑5‑
醇在钯碳加氢的作用下，在第四溶剂中进行脱氯反应，反应过程如下：
(6)、5
‑
甲氧基
‑2‑
(间甲苯基)嘧啶(化合物13)的合成：2
‑
(3
‑
甲基苯基)
‑5‑
嘧啶酚、碱和卤代烃在第五溶剂中反应，反应过程如下：(7)、2
‑
(3
‑
(溴甲基)苯基)
‑5‑
甲氧基嘧啶(化合物14)的合成：5
‑
甲氧基
‑2‑
(间甲苯基)嘧啶、卤化剂和偶氮二异丁腈在第六溶剂中反应，反应过程如下：(8)、3
‑
(1
‑
(3
‑
(5
‑
甲氧基嘧啶
‑2‑
基)苄基)
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯甲腈(化合物15)的合成：2
‑
(3
‑
(溴甲基)苯基)
‑5‑
甲氧基嘧啶、3
‑
(6
‑
氧
‑
1,6
‑
二氢
‑3‑
哒嗪基)
‑
苯甲腈和碱在第七溶剂中反应，反应过程如下：(9)、特普替尼中间体3
‑
(1
‑
(3
‑
(5
‑
羟基嘧啶
‑2‑
基)苄基)
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯甲腈(化合物1)的合成：3
‑
(1
‑
(3
‑
(5
‑
甲氧基嘧啶
‑2‑
基)苄基)
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑3‑
基)苯甲腈和路易斯酸在第八溶剂中进行水解反应，反应过程如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述3
‑
甲基苯甲腈、碱与盐酸羟胺的摩尔比为1:(1.0
‑
2.0)：(1.0
‑
1.5)；和/或，步骤(1)中，所述碱性条件中的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶、甲醇钠或乙醇钠中的一种以上；和/或，步骤(1)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种以上；和/或，步骤(1)中，所述反应的温度为70
‑
90℃，反应的时间为1
‑
16h。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述N
‑
羟基
‑3‑
甲基苯甲亚胺与丁炔酸二甲酯的摩尔比为1：(1.1
‑
1.5)；和/或，步骤(2)中，所述第一溶剂选自1,2
‑
二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种以上；和/或，步骤(2)中，所述缩合反应的温度为40
‑
80℃，缩合反应的时间为1
‑
6h；和/或，步骤(2)中，所述第二溶剂选自甲苯或二甲苯中的一种以上；和/或，步骤(2)中，所述继续反应的温度为100
‑
160℃，反应的时间为2
‑
16h。...
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