作为THRβ激动剂的杂环化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及一类作为THRβ激动剂的杂环化合物及其应用，具体地，本发明专利技术提供式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防THR相关的疾病的用途。本发明专利技术的化合物具有优异的THRβ调节活性，且选择性高，非常有希望成为THR调节的相关疾病的治疗剂。的相关疾病的治疗剂。的相关疾病的治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
作为THR
β
激动剂的杂环化合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一类作为THRβ激动剂的杂环化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防THR相关的疾病的用途。

技术介绍

[0002]世界范围内大约有17亿人受非酒精性脂肪肝病(Non
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alcoholic fatty liver disease，简称NAFLD)影响，且中国的NAFLD发病率在1998年到2018年间显著升高(Jianghua和Feng，Hepatology，2020，5，1851
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1864)，而目前尚未有靶向治疗NAFLD的药物获批。因此，针对NAFLD的病理特征及疾病发展机制开发靶向治疗NAFLD的药物亟待解决(Monica A和Jacob C.Journal of Hepatology，2017，68，362
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375)。
[0003]NAFLD是一种肝组织学改变与酒精性肝病类似，但无过量饮酒史的临床病理综合征。其病理变化随病程的进展而表现为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌(Monica A和Jacob C.Journal of Hepatology，2017，68，362
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375)。其中非酒精性脂肪肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis，简称NASH)是NAFLD的第二进程，主要病理表现为肝细胞脂肪变性，肝细胞气球样病变，炎症伴随点状坏死，不同程度的肝纤维化(Susanne和Daniel，Nature Review Gastroenterology Hepatology，2018，15，349
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364)。如果NASH未得到有效治疗和控制，最终可演变成肝硬化及肝癌，是肝脏脂肪病变转向肝癌的关键一步(Abdul M Oseini和Arun J.Sanyal，Liver International，2017，37，97
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103)。
[0004]甲状腺受体(thyroid hormone receptors，简称THRs)分为两个亚型，分别为α亚型(THRα)和β亚型(THRβ)。其中THRα分别有3种可变剪切，为THRα1，THRα2，和THRα3；THRβ分别有3种可变剪切，为THRβ1，THRβ2，和THRβ3(Tania M和Aniket R，Nature Reviews，2014，10，582
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91)。THRα主要分布在心脏和脑等系统，THRβ主要分布在骨骼肌和肝脏等系统(Tania M和Aniket R，Nature Reviews，2014，10，582
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91)。其中肝细胞中THRβ表达水平较高(Rashmi和Yanyun，Physiology Review，2014，94，355
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82)。甲状腺激素T3激活肝细胞中THRβ后调控多个靶基因表达：增加CPT
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1(carnitine palmitoyltransferase
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1)表达，促进长链脂肪酸向线粒体转运和β氧化；降低L
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FABP(liver
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type fatty acid
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binding protein)、SREBP
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1c(sterol regulatory element binding protein
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1c)和ApoC3(apolipoprotein C3)表达，促进ApoA1(apolipoprotein A1)和PGC
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1a(peroxisome proliferator
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activated receptorγcoactivator
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1a)表达，通过调控上述脂类转运蛋白降低脂类在肝细胞中的合成和蓄积；提高LDL
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R和CYP7a1表达，促进胆固醇外排和胆酸合成，降低肝细胞内胆固醇水平(Marta A.和Amedeo，Frontiers in Endocrinology，2018，8，382)。临床前研究表明，THRβ激动剂能显著降低由高脂饲料诱导的NASH动物小鼠模型中肝脏的脂类累积，降低模型组小鼠体重，降低NASH小鼠肝脏炎症和纤维化程度，改善NASH小鼠胰岛素耐受相关的代谢紊乱(AASLD，2017，Poster 1969)。同时THRβ激动剂在临床2期实验中也显示出较好的降低肝脏脂类累积的效应(Stephen和Mustafa，Lancet，2019，394，2012
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2024)。经MGL
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3196治疗(口服80mg，每日一次)的患者(n＝78)相比于服用安慰剂组患者(n＝38)在服药12周和36周后肝脏脂类累积(MRI
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PDFF检测)显著降低(Stephen和Mustafa，Lancet，2019，394，2012
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2024)。因此，激活肝细胞中THRβ是治疗NASH的一个潜在靶点。需要开发更多的THRβ激动剂，以用于预防或治疗THRβ相关的疾病。

技术实现思路

[0005]本专利技术的一个目的是提供通式I所示的一类具有THR调节活性的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
[0006][0007]其中，R1选自乙基、卤代乙基、羟基异丙基、异丁基、卤代叔丁基、环丙基烷基、烷基环丙基、卤代环丙基和氮杂环丁基；
[0008]R2、R3各自独立地选自卤素和烷基；和
[0009]X选自O、CH2、S、SO和SO2。
[0010]本专利技术的另一个目的是提供制备本专利技术的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的方法。
[0011]本专利技术的再一个目的是提供包含本专利技术的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体的组合物，以及包含本专利技术的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和另一种或多种药物的组合物。
[0012]本专利技术的还一个目的是提供本专利技术的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药治疗和/或预防THR相关的疾病的方法，以及本专利技术的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药在制备用于治疗和/或预防THR相关的疾病的药物中的应用。
[0013]针对上述目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0014]第一方面，本专利技术提供通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
[0015][0016]其中，R1选自乙基、卤代乙基、羟基异丙基、异丁基、卤代叔丁基、环丙基烷基、烷基环丙基、卤代环丙基和氮杂环丁基；
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药其中，R1选自乙基、卤代乙基、羟基异丙基、异丁基、卤代叔丁基、环丙基烷基、烷基环丙基、卤代环丙基和氮杂环丁基；R2、R3各自独立地选自卤素和烷基；和X选自O、CH2、S、SO和SO2。2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：R1选自乙基、卤代乙基、羟基异丙基、异丁基、卤代叔丁基、环丙基C1‑6烷基、C1‑6烷基环丙基、卤代环丙基和氮杂环丁基。3.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R1选自4.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R2、R3各自独立地选自氟、氯、溴、碘和C1‑6烷基。5.根据权利要求1
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4之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海，王亚洲，赵立文，陈学阳，李佳妮，李雪，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：