一种洛沙坦的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种洛沙坦的制备方法，在本发明专利技术的后处理过程中，过量的叠氮化钠溶于水层中，可在分液过程中除去，残留的少量叠氮化钠可在有机层中经过氯化钠水溶液洗涤除去，故在加酸析晶前就除去了叠氮化钠，避免在滴酸过程中产生对人和环境有害的剧毒污染叠氮酸，同时也减低了酸性析晶条件下叠氮类基毒杂质的产生；经过分离收集含有叠氮化钠的水层加亚硝酸钠处理，避免了洛沙坦产物的有机层与亚硝酸钠接触产生亚硝胺类杂质，洛沙坦的杂质检测结果符合国家标准和指导原则；整个工艺过程中使用的有机溶剂为二氯甲烷和甲苯，均可进行回收再利用，降低工艺成本，绿色环保；整个工艺操作简单，适合工业化生产。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种洛沙坦的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体指一种洛沙坦的制备方法。

技术介绍

[0002]洛沙坦(化学名为2
‑
丁基
‑4‑
氯
‑5‑
(羟甲基)
‑1‑
[[2'
‑
(1H
‑
四氮唑
‑5‑
)联苯基
‑4‑
]甲基]咪唑)是一种非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，通过阻断血管紧张素Ⅱ受体可降低血管外周阻力和血容量，使血压降低，临床用于治疗原发性高血压，且结构式如下：
[0003][0004]自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N
‑
亚硝基二甲胺(NDMA)以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N
‑
亚硝基二乙胺(NDEA)等。鉴于亚硝胺类杂质属于ICH M7(R1)(《评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险》)指南中提及的“关注队列”物质，国家药品审评中心发布了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)》，对诸多亚硝胺类杂质，包括NDMA、NDEA、N
‑
亚硝基
‑
N
‑
甲基
‑4‑
氨基丁酸(NMBA)、N
‑
亚硝基二丁胺(NDBA)提出控制策略和限度控制标准。
[0005]按照洛沙坦每日最大用药150mg，NDMA的每日最大摄入量为96.0ng，所以NDMA的可接受摄入限度为0.640ppm(根据指导原则，用96.0ng除以150mg可得限度水平)，因此在洛沙坦原料药中控制NDMA含量在0.03ppm以下。根据同样的方法，洛沙坦原料药的NDEA、NMBA和NDBA的含量标准分别是0.03ppm，0.177ppm，0.640ppm。
[0006]美国专利US7923566B2公开了一种洛沙坦的合成方法，反应式如图1。0.276moL的化合物2与N
‑
甲基吡咯烷酮、0.545moL的三乙胺盐酸盐和0.54moL的叠氮化钠在室温下混合，升温至103～105℃反应28～30小时。然后冷却至45～50℃，加入甲苯和水萃取分层，水层经活性炭处理过柱，醋酸调pH至4.3～4.5，室温搅拌水洗得到化合物1，即洛沙坦。
[0007]专利CN1915990A公开一种洛沙坦合成方法，合成过程与上述专利类似，化合物2与叠氮化钠在路易斯酸或弱碱强酸盐的催化下在有机溶剂中反应，反应后加水稀释，浓盐酸酸化，乙酸乙酯萃取得到洛沙坦。其中弱碱强酸盐包括三乙胺盐酸盐、三丙基胺盐酸盐或吡啶盐酸盐。有机溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、N
‑
甲基吡咯烷酮等。专利WO2007119246A2公开一种洛沙坦的合成方法，化合物2与叠氮化钠、三乙胺盐酸盐、氯苯和PEG400中反应，反应液加甲醇和盐酸调pH至3.5，搅拌后用KOH调pH至11。分离水层加甲苯洗涤，乙酸乙酯搅拌过滤得到洛沙坦。
[0008]上述两专利中，为了使化合物2充分反应，反应使用的叠氮化钠是过量的，而叠氮化钠与含铜或其它过渡金属材质的材料接触时，很容易发生爆炸；同时在上述洛沙坦合成工艺中，向包含洛沙坦和叠氮化钠的反应液中直接加酸处理容易使叠氮化钠转化为毒性气
体叠氮酸，后者对人和环境造成伤害，所以需要对过量的叠氮化钠进行处理。比较常见的方式是使用亚硝酸盐在酸性条件下对残留的叠氮化物进行破坏。
[0009]专利CN101402630B公开了一种高纯度洛沙坦的制备方法，其中提到在酸性条件下利用亚硝酸钠还原叠氮化物，从而去除过量的叠氮化钠。但是根据指导原则，在上述洛沙坦的合成过程中，亚硝酸钠会使N
‑
甲基吡咯烷酮转化成NMBA，三乙胺盐酸盐转化成NDEA，DMF转化为NDMA，从而导致洛沙坦产物中亚硝胺类杂质含量超标。
[0010]因此，需要开发一种操作简单，绿色环保安全同时最终原料药中亚硝胺类杂质含量低的洛沙坦的制备方法，杂质含量符合国家指导原则。

技术实现思路

[0011]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种洛沙坦的制备方法，该方法操作简单、绿色环保安全，通过反应液后处理工艺在去除过量的叠氮化物的基础上控制亚硝胺类杂质含量，最终原料药中亚硝胺类杂质含量低、杂质含量符合国家指导原则。
[0012]本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：
[0013]一种洛沙坦的制备方法，包括如下步骤：
[0014](1)在催化剂作用下，化合物2(化学名为4'
‑
[(2
‑
丁基
‑4‑
氯
‑5‑
羟甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)甲基]联苯
‑2‑
甲腈)与叠氮化钠和三乙胺盐酸盐在甲苯溶剂中反应，得到化合物1，即洛沙坦粗品溶液；
[0015](2)化合物1加水搅拌后分为三层，从上到下依次为甲苯层、水层和油层，所得水层和油层加入有机溶剂中进行第一次萃取，分层；所得有机层用氯化钠水溶液洗涤，再用有机溶剂进行第二次萃取，分层；所得有机层加浓盐酸调pH至2.5～3.0，降温至10～15℃过滤，用水洗涤滤饼；
[0016](3)向步骤(2)所得滤液中加入洛沙坦晶种，降温结晶，干燥，得到目标产物洛沙坦。
[0017]优选地，步骤(1)中的催化剂为N
‑
甲基吡咯烷酮。
[0018]优选地，步骤(2)中加水的重量为化合物1重量的2～5倍。进一步优选，所述水的重量为化合物1重量的4倍。
[0019]优选地，步骤(2)中的有机溶剂为二氯甲烷，有机溶剂的重量为化合物1重量的2～5倍。进一步优选，，所述有机溶剂的重量为化合物1重量的3倍。
[0020]优选地，步骤(2)中在加浓盐酸调pH前，先加水稀释；所加稀释用水的重量为化合物1重量的2～5倍。
[0021]优选地，收集步骤(2)中两次萃取分层后的水层，加入盐酸和亚硝酸钠除去过量的叠氮化钠。
[0022]优选地，步骤(3)中在35～40℃下向滤液中加入洛沙坦晶种，降温至25～30℃，结晶。
[0023]与现有技术相比，本专利技术的优点在于：在本专利技术的后处理过程中，过量的叠氮化钠溶于水层中，可在分液过程中除去，残留的少量叠氮化钠可在有机层中经过氯化钠水溶液洗涤除去，故在加酸析晶前就除去了叠氮化钠，避免在滴酸过程中产生对人和环境有害的
剧毒污染叠氮酸，同时也减低了酸性析晶条件下叠氮类基毒杂质的产生；经过分离收集含有叠氮化钠的水层加亚硝酸钠处理，避免了洛沙坦产物的有机层与亚硝酸钠接触产生亚硝胺类杂质，洛沙坦的杂质检测结果符合国家标准和指导原则；整个工艺过程中使用的有机溶剂为二氯甲烷和甲苯，均可进行回收再利用，降低工艺成本，绿色环保；整个工艺操作简单，适合工业化生产。
附图说明
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种洛沙坦的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)在催化剂作用下，4'
‑
[(2
‑
丁基
‑4‑
氯
‑5‑
羟甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)甲基]联苯
‑2‑
甲腈与叠氮化钠和三乙胺盐酸盐在甲苯溶剂中反应，得到化合物1，即洛沙坦粗品溶液；(2)化合物1加水搅拌后分为三层，从上到下依次为甲苯层、水层和油层，所得水层和油层加入有机溶剂中进行第一次萃取，分层；所得有机层用氯化钠水溶液洗涤，再用有机溶剂进行第二次萃取，分层；所得有机层加浓盐酸调pH至2.5～3.0，降温至10～15℃过滤，用水洗涤滤饼；(3)向步骤(2)所得滤液中加入洛沙坦晶种，降温结晶，干燥，得到目标产物洛沙坦。2.根据权利要求1所述的洛沙坦的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的催化剂为N<...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭之城，李传兵，张宇，黄想亮，孔叶青，
申请(专利权)人：浙江美诺华药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：