一种达格列净中间体化合物晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种达格列净中间体化合物晶型及其制备方法，其达格列净中间体化合物的化学名为(2S,3R,4S,5S,6R)

【技术实现步骤摘要】
一种达格列净中间体化合物晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药化工领域，具体涉及一种达格列净中间体化合物晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]达格列净，化学名：(2S,3R,4R,5S,6R)
‑2‑
(4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
乙氧苄基)苯基)
‑6‑
(羟甲基)四氢
‑ꢀ
2H
‑
呲喃
‑
3,4,5
‑
三醇，结构式为：
[0003][0004]达格列净达格列净是一种钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，美国食品药品管理局 (FDA)于2014年1月8日宣布，批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗，同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。
[0005]达格列净的合成有多条路线，路线1由文献J.Med.Chem.2014,57,1236
‑
1251报道，合成路线如图1；路线2由专利EP1506211B1报道的合成路线如图2；路线3由专利WO2013152476A中报道，其合成路线如图3；路线4由Lemaire等人报道 (Org.Lett.2012,14,1480
‑
1483)，其合成路线如图4；路线5由中国药物化学杂志2014, 24(5),375
‑
379报道，其合成路线如图5；路线6由专利WO 2013068850 A2报道，其合成路线如图6；路线7由Lin Hu et.报道(CN108530408)，合成路线如图7。
[0006]上述各反应路线可概括为图8的路线，即当R2为氢时，化合物4即为达格列净， R1为羟基保护基团或氢，R2为羰基或氢。除路线6外，其余路线的核心都是糖环与苯环的偶联(即化合物1和化合物2反应得到化合物3)以及三乙基硅烷参与的还原反应 (化合物3反应得到达格列净)。在糖环与苯环偶联反应完成后产物中一般有大量的杂质存在(中间体纯度通常不超过90％)，这些杂质的控制清除策略对达格列净的生产成本有重大影响。目前常用的有两种策略一种是在还原反应前进行分离提纯，另一种是在还原反应后通过转换为羧酸酯或者和其它化合物形成共晶或溶剂合物改善达格列净的结晶性能来进行产物的提纯。采用第一种策略的难度较大，因为端基醚保护的中间体(即化合物3)一般为难以结晶的油状物。即便可以通过和其它溶剂或试剂作用形成结晶，其收率或除杂效果方面也存在问题。因此，目前主要采用第二种策略来进行达格列净的纯化，比较成熟的方法是达格列净粗品乙酰化形成酯再进行结晶和达格列净得到L
‑
脯氨酸盐再进行结晶。但两种方法都需要经过额外的反应和结晶步骤，整个过程不经济。同时，还原反应前产生的杂质经过还原反应和酰化反应可能转化为一系列其它杂质，进一步增加了杂质研究的难度。因此，在还原反应前进行分离提纯是得到高纯度的中间体具有很大的经济价值。
[0007]下述两篇专利在这个方面有了很大的进步，尤其是在杂质的清除方面：
[0008]其中，CN111748004A在原有甲氧基保护的化合物(见下式)基础上报道了其在醇和
脂肪烷烃混合溶剂中结晶的方法。但在实验重复中发现当结晶底物质量波动时仍存在结晶困难的问题收率保证性差且操作时间需要10～24小时。
[0009][0010]CN107641139A报道的乙氧基保护的化合物(如下式)在结晶性方面优于甲氧基保护的化合物。但在杂质的清除方面仍有不足，这些杂质的存在对后继反应仍是不利的。同时，该化合物的合成工艺与结晶工艺采用了两种不同的醇(乙醇和正丙醇)，这对于溶剂的回收和再利用是不利的。
[0011]
技术实现思路

[0012]本专利技术所要解决的第一个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种达格列净中间体化合物晶型，该化合物晶型可通过结晶法纯化的、物理化学性质稳定的、适用于不同质量底物，有利于使达格列净纯化变得更加容易简单，该化合物具有良好的结晶性、可用于达格列净的制备。
[0013]本专利技术所要解决的第二个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种上述达格列净中间体化合物晶型的制备方法。
[0014]本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：
[0015]一种达格列净中间体化合物晶型，其特征在于：化学名为(2S,3R,4S,5S,6R)
‑2‑
(4
‑
氯
ꢀ‑3‑
(4
‑
乙氧苄基)苯基)
‑6‑
(羟甲基)
‑2‑
丙氧四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇晶型A，结构式为：
[0016][0017]在本专利技术中，所述的达格列净中间体化合物晶型A，其X射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射峰：5.7
±
0.2
°
，13.1
±
0.2
°
，15.0
±
0.2
°
，18.3
±
0.2
°
，20.5
±
0.2
°
，20.8
±
0.2
°
， 21.6
±
0.2
°
,23.1
±
0.2
°
和24.5
±
0.2
°
。
[0018]所述的达格列净中间体化合物晶型，在无醇类溶剂或水参与结晶时为油状物。
[0019]优选地，所述化合物晶型的化合物结晶中含有1％～20％的结晶溶剂。
[0020]进一步优选，所述化合物晶型的化合物结晶中含有3.5～15％的结晶溶剂。
[0021]优选地，所述的结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、
正戊醇、异戊醇、新戊醇中的至少一种。
[0022]进一步优选，所述的结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或他们的组合。
[0023]再进一步，所述的结晶溶剂为乙醇、正丙醇或它们的组合。
[0024]再进一步，所述的结晶溶剂为正丙醇。
[0025]一种上述达格列净中间体化合物晶型的制备方法，包括以下步骤：
[0026]将(2S，3R，4S，5S，6R)
‑2‑
(4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
乙氧基苄基)苯基)
‑6‑
(羟甲基)
‑2‑ꢀ
丙氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇加入反应器中，室温下加入正丙醇搅拌溶清，滴加正庚烷后，加入晶种，室温搅拌后，将悬浊液过滤、干燥，即可得到目标产物。
[0027]与现有技术相比，本专利技术的优点在于本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种达格列净中间体化合物晶型，其特征在于：化学名为(2S,3R,4S,5S,6R)
‑2‑
(4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
乙氧苄基)苯基)
‑6‑
(羟甲基)
‑2‑
丙氧四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇晶型A，结构式为：2.根据权利要求1所述的达格列净中间体化合物晶型，其特征在于：其X射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射峰：5.7
±
0.2
°
，13.1
±
0.2
°
，15.0
±
0.2
°
，18.3
±
0.2
°
，20.5
±
0.2
°
，20.8
±
0.2
°
，21.6
±
0.2
°
,23.1
±
0.2
°
和24.5
±
0.2
°
。3.根据权利要求1所述的达格列净中间体化合物晶型，其特征在于：在无醇类溶剂或水参与结晶时为油状物...

【专利技术属性】
技术研发人员：李卫鹏，王哲，姚显睿，黄想亮，石展，
申请(专利权)人：浙江美诺华药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：