一种吲哚啉基丙酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种吲哚啉基丙酮的制备方法，具体包括如下步骤：在氩气气氛下，通过如式

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚啉基丙酮的制备方法


[0001]本专利技术属于有机及药物合成
，具体涉及一种吲哚啉基丙酮的制备方法
。

技术介绍

[0002]良性前列腺增生
(BPH)
是老年男性最常见的疾病之一，其药物治疗有多种选择，如
α
‑
肾上腺素受体阻滞剂
、5
α
‑
还原酶抑制剂
、
植物制剂等，其中
α
‑
肾上腺素受体阻滞剂是国内外指南一致推荐的一线用药
。
[0003]赛洛多辛
(Silodosin)
可以选择性地抑制尿道平滑肌收缩，降低尿道内压的同时，对血压没有很大影响，副作用小，因而可用于治疗前列腺良性增生所致的排尿困难
。
[0004]目前，赛洛多辛可以由赛洛多辛关键中间体
(Y)
通过若干步骤制备而得
。
[0005][0006]合成赛洛多辛关键中间体文献报道的方法有以下几种：日本专利
JP2002265444
公开了一种赛洛多辛关键中间体的合成路线
。
该路线以1‑
(3
‑
苯甲酰氧基丙基
)
吲哚啉为原料，经
Vilsmeier
反应
、Wittig
反应
、
双键还原三步，在吲哚啉的5‑
位引入2‑
乙氧羰基丙基，再通过
Vilsmeier
反应
>、
肟化
、
脱水三步引入7‑
位氰基，所得羧酸化合物由手性胺醇拆分，霍夫曼降解后直接与
L
‑
(+)
‑
酒石酸成盐得赛洛多辛关键中间体
(Y)。
[0007][0008]此合成路线中使用了价格昂贵的
Wittig
试剂和手性胺醇试剂；整体路线较长，工期长，不利于工业化生产
。
[0009]专利
CN106045895
报道了以7‑
氰基吲哚啉为原料，与苯甲酸3‑
氯
‑1‑
丙酯反应得1‑
(3
‑
苯甲酰氧基丙基
)
‑7‑
氰基吲哚啉，然后在
AlCl3催化下与2‑
氯丙酰氯发生傅
‑
克酰化反应，得1‑
(3
‑
苯甲酰氧基丙基
)
‑5‑
(2
‑
氯丙酰基
)
‑7‑
氰基吲哚啉，经
Et3SiH/CF3COOH
还原后，再与
NaN3反应得1‑
(3
‑
苯甲酰氧基丙基
)
‑5‑
(2
‑
叠氮丙基
)
‑7‑
氰基吲哚啉
。
最后用钯炭催化
氢化还原
、L
‑
(+)
‑
酒石酸手性拆分得赛洛多辛关键中间体
(Y)
，总收率
23
％
。
该路线使用了剧毒化学品
NaN3，涉及了一些较为昂贵的试剂，总收率不高，三废较大，有较大的改进空间
。
[0010][0011]与此同时，赛洛多辛关键中间体
(Y)
也可由吲哚啉基丙酮
(Ia)
通过若干步骤制备而得
。
相较于前面的方法，此路线的优势就是大幅度缩短了合成路线
。
[0012][0013]有关该吲哚啉基丙酮
(Ia)
的制备方法有多种，但是缺少收率高
、
适合工业化生产的方法
。
根据相关文献报道，吲哚啉基丙酮
(Ia)
的合成工艺路线主要有以下两条：
(1)
日本橘生
(KISSEI)
制药公司于
2001
年首次公开了制备赛洛多辛的原研专利路线
(JP2001199956)。
该路线以1‑
(3
‑
苯甲酰氧基丙基
)
吲哚啉为原料，经
Vilsmeier
反应
、Henry
反应
、
双键还原三步反应，在吲哚啉的5‑
位引入2‑
硝基丙基，再通过
Vilsmeier
反应
、
肟化
、
脱水引入7‑
位氰基，所得硝基化合物被双氧水氧化得吲哚啉基丙酮
(Ia)。
合成路线如下：
[0014][0015]此合成路线使用了易燃易爆的硝基乙烷，且硝基乙烷近年被限制使用，原料不易获得；
Vilsmeier
反应后处理时产生大量含磷废水，环境污染严重；合成路线涉及多次氧化还原，步骤多，总收率不理想
。
因此，一定程度上限制其大规模工业化生产
。
[0016]2015
年，意大利米兰大学
Passarella
等发表了论文
(Eur.J.Org.Chem.2015,6011
–
6016)
，介绍了铜催化偶联制备吲哚啉基丙酮
(Id)
和
(Ie)
的方法
。
[0017][0018]该步偶联使用的催化剂量较大，其中碘化亚铜的用量为
10
％，脯氨酸的用量为
20
％，导致后处理困难；偶联反应产物收率过低，结晶收率仅有
45
％；整条路线总收率不高，操作繁琐
。
[0019]因此探索一个条件温和
、
经济绿色的铜催化体系用以高效合成吲哚啉基丙酮
(Ia)
尤为必要
。

技术实现思路

[0020]针对现有技术存在的上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种草酸二酰胺配体促进的铜催化溴代吲哚啉的碳
‑
碳偶联反应，高效制备吲哚啉基丙酮的方法
。
[0021]具体技术方案如下：
[0022]一种吲哚啉基丙酮的制备方法，包括如下过程：
[0023]1)
将如式
(V)
所示的伯胺溶液和三乙胺加入到四氢呋喃中，然后在冰水浴冷却下向混合液加入草酰氯甲酯，将得到的混合物在室温下搅拌，直到
TLC
检测转化完全，减压浓缩除去溶剂，用同等体积的水洗涤混合物，有机相浓缩后的粗品经柱层析纯化，得到如式
(VI)
所示的
N
‑
胺基草酸甲酯，将
N
‑
胺基草酸甲酯溶解在四氢呋喃中，加入2‑
氨甲基吡啶，混合物在
70℃...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种吲哚啉基丙酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下过程：
1)
将如式
(V)
所示的伯胺溶液和三乙胺加入到四氢呋喃中，然后在冰水浴冷却下向混合液加入草酰氯甲酯，将得到的混合物在室温下搅拌，直到
TLC
检测转化完全，减压浓缩除去溶剂，用同等体积的水洗涤混合物，有机相浓缩后的粗品经柱层析纯化，得到如式
(VI)
所示的
N
‑
胺基草酸甲酯，将
N
‑
胺基草酸甲酯溶解在四氢呋喃中，加入2‑
氨甲基吡啶，混合物在
70℃
下搅拌，冷凝回流，转化完全后在冰水浴中析晶，过滤混合物，收集固体，用冷乙醚或甲醇洗涤，得到如式
(IV)
所示的草酸二酰胺配体；具体合成路线如下：
2)
在氩气氛围下，将如式
(II)
所示的溴代吲哚啉与如式
(III)
所示的乙酰丙酮
、
铜盐
、
如式
(IV)
所示的草酸二酰胺配体
、
碱
A
及溶剂
B
依次加入到耐压封管中，于
70
～
110℃
下反应
12
‑
48
小时，混合物过滤后，减压浓缩除去溶剂，粗品经柱层析分离，得到如式
(I)
所示的吲哚啉基丙酮；具体反应路线如下：其中，取代基
R1为苯甲酰氧基丙基
、
乙酰基或苯甲酰基；苯环上的
H
被取代基
R2取代或不取代，取代时为氰基；
R3为取代芳基
、
二氢茚
‑2‑
基或
9,9
‑
二甲基
‑
9H
‑
芴
‑2‑
基<...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟为慧，陈荣，王臻，宋定国，周勇法，凌飞，
申请(专利权)人：浙江天宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：