作为激酶抑制剂的吲哚衍生物制造技术

本文公开了蛋白激酶抑制剂，特别是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、包含它们的药物组合物、用于制备它们的方法以及这些抑制剂用于治疗或预防与激酶功能相关的疾病、障碍和病症的用途。具体地，本发明专利技术涉及CNS可穿透的BTK抑制剂。剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为激酶抑制剂的吲哚衍生物


[0001]本专利技术总体上涉及蛋白激酶抑制剂，特别是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、包含它们的药物组合物、用于制备它们的方法以及此类抑制剂用于治疗或预防与激酶功能相关的疾病、障碍和病症的用途。

技术介绍

[0002]蛋白激酶是真核细胞中一大类细胞内和跨膜信号传导蛋白。这些酶负责将末端(γ)磷酸从ATP转移到靶蛋白的特定氨基酸残基。靶蛋白中特定氨基酸残基的磷酸化可以调节它们的活性，从而导致细胞信号传导和代谢的显著变化。蛋白激酶存在于细胞膜、胞质溶胶和细胞器(诸如细胞核)中，并且负责介导多种细胞功能，包括代谢、细胞生长和分化、细胞信号传导、免疫应答调节和细胞死亡。丝氨酸激酶特异性地磷酸化靶蛋白中的丝氨酸或苏氨酸残基。类似地，酪氨酸激酶(包括酪氨酸受体激酶)磷酸化靶蛋白中的酪氨酸残基。酪氨酸激酶家族包括：TEC、SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、SYK、FER、ACK和受体酪氨酸激酶亚家族，这些亚家族包括ERBB、FGFR、VEGFR、RET和EPH。受体酪氨酸激酶超家族的亚类I包括ERBB受体并且包括四个成员：ErbB1(也称为表皮生长因子受体(EGFR))、ErbB2、ErbB3和ErbB4。
[0003]激酶对与健康和疾病相关的关键生物过程发挥控制作用。此外，各种蛋白激酶的异常激活或过度表达与以良性和恶性增殖为特征的多种疾病和障碍以及由免疫系统的不适当激活引起的疾病的机制有关。因此，针对所选择的激酶或激酶家族的抑制剂被认为可用于治疗癌症、血管疾病、自身免疫性疾病和炎性病症，包括但不限于：实体瘤、血液恶性肿瘤、血栓、关节炎、移植物抗宿主病、红斑狼疮、牛皮癣、结肠炎、回肠炎、多发性硬化、葡萄膜炎、冠状动脉血管病、系统性硬化、动脉粥样硬化、哮喘、移植排斥、过敏反应、局部缺血、皮肌炎、天疱疮等。
[0004]TEC激酶是主要但非唯一地在造血来源的细胞中表达的非受体酪氨酸激酶家族。Tec家族包括TEC、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、诱导型T细胞激酶(ITK)、静息淋巴细胞激酶(RLK/酪氨酸蛋白激酶TXK)和骨髓表达激酶(BMX/ETK)。
[0005]BTK在B细胞受体信号传导以及B细胞发育和激活的调节中很重要。人类中编码BTK的基因的突变导致X连锁无丙种球蛋白血症，其特征在于免疫功能降低，包括B细胞成熟受损、免疫球蛋白和外周B细胞水平降低和T细胞非依赖性免疫应答减弱。BTK被Src家族激酶激活并磷酸化PLCγ，从而导致对B细胞功能和存活产生影响。另外，BTK对于肥大细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的细胞功能很重要，表明BTK抑制在治疗由这些和相关细胞介导的疾病(包括炎症、骨病和过敏性疾病)方面是有效的。BTK抑制对淋巴瘤细胞的存活也很重要，表明BTK的抑制可用于治疗淋巴瘤和其它癌症。因此，BTK和相关激酶的抑制剂作为抗炎剂和抗癌剂受到极大关注。BTK对于血小板功能和血栓形成也很重要，表明BTK选择性抑制剂也可用作抗血栓形成剂。此外，BTK是炎性体激活所需的，并且BTK的抑制可用于治疗炎性体相关障碍，包括：中风、痛风、2型糖尿病、肥胖诱导的胰岛素抵抗、动脉粥样硬化和Muckle
‑
Wells综合征。此外，BTK在HIV感染的T细胞中表达，并且用BTK抑制剂治疗使感染的细胞对
凋亡性死亡敏感并导致病毒产生减少。因此，BTK抑制剂被认为可用于治疗HIV
‑
AIDS和其它病毒感染。
[0006]因此，仍然需要总体上调节蛋白激酶的化合物，以及调节特定蛋白激酶诸如BTK的化合物，以及用于治疗将受益于这种调节的疾病、障碍和病症的相关组合物和方法。

技术实现思路

[0007]在一个方面，提供了具有式(I)的结构的化合物：
[0008][0009][0010]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中：
[0011]为者
[0012]R
B
为
‑
H或
‑
Me；
[0013]R
C
为
‑
CH＝CH2、
‑
C≡CH或
‑
C≡C
‑
CH3；
[0014]R
A
为
[0015]其中
[0016]R
A1
为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
CH3或
‑
CN；并且
[0017]R
A2
为
‑
H或
‑
F。
[0018]在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0019]在一个实施方案中，提供了一种调节蛋白激酶的方法，该方法包括使蛋白激酶与有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体、同位素或药物组合物接触。在一个实施方案中，蛋白激酶是BTK。
[0020]在一个实施方案中，提供了一种用于治疗BTK依赖性病症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体、同位素或药物组合物。
[0021]在一个实施方案中，提供了具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体、同位素或药物组合物在制造药物中的用途。
具体实施方式
[0022]除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与要求保护的主题所属领域的技术人员通常理解的相同含义。应当理解，详细描述仅是示例性和说明性的，而不是对所要求保护的任何主题的限制。在本申请中，除非另外特别说明，否则单数的使用包括复数。必须注意的是，如在说明书中使用的，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括多个指代物。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用是指“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式诸如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。
[0023]尽管可以在单个实施方案的上下文中描述本专利技术的各种特征，但是也可以单独地或以任何合适的组合来提供这些特征。相反地，尽管为了清楚起见，本专利技术可以在单独的实施方案的上下文中进行描述，但是本专利技术也可以在单个实施方案中实施。
[0024]说明书中对“一些实施方案”，“实施方案”，“一个实施方案”或“其它实施方案”的引用意味着结合这些实施方案描述的特定特征、结构或特性被包括在本专利技术的至少一些实施方案中，但不一定被包括在本专利技术的所有实施方案中。
[0025]如本文所用，范围和量可表示为“约”特定值或范围。约还包括确切的量。因此，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中：R
B
为
‑
H或
‑
Me；R
C
为
‑
CH＝CH2、
‑
C≡CH或
‑
C≡C
‑
CH3；R
A
为其中R
A1
为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
CH3或
‑
CN；并且R
A2
为
‑
H或
‑
F。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IA)的结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中：R
B
为H或Me；R
C
为
‑
CH＝CH2或
‑
C≡C
‑
CH3；R
A
为其中R
A1
为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
CH3或
‑
CN；并且R
A2
为H或F。3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式I
‑
A
‑
(S)或I
‑
A
‑
(R)的结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中：R
B
为H或Me；R
C
为
‑
CH＝CH2或
‑
C≡C
‑
CH3；R
A
为其中R
A1
为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
CH3或
‑
CN；并且R
A2
为H或F。4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IB)的结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中：R
B
为H或Me；R
C
为
‑
CH＝CH2或
‑
C≡C
‑
CH3；R
A
为其中R
A1
为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
CH3或
‑
CN；并且R
A2
为H或F。5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式I
‑
B
‑
(S)或I
‑
B
‑
(R)的结构：(R)的结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中：R
B
为H或Me；R
C
为
‑
CH＝CH2或
‑
C≡C
‑
CH3；R
A
为其中R
A1
为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
CH3或
‑
CN；并且R
A2
为H或F。6.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IC)的结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中：R
B
为H或Me；R
C
为
‑
CH＝CH2或
‑
C≡C
‑
CH3；R
A
为其中R
A1
为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
CH3或
‑
CN；并且R
A2
为H或F。7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式I
‑
C
‑
(S)或I
‑
C
‑
(R)的结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中：R
B
为H或Me；R
C
为
‑
CH＝CH2或
‑
C≡C
‑
CH3；R
A
为
其中R
A1
为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
CH3或
‑
CN；并且R
A2
为H或F。8.根据权利要求1所述的化合物，其具有式1
‑
C
‑
(1R,3S)、1
‑
C
‑
(1S,3R)、1
‑
C
‑
(1R,3R)或1
‑
C
‑
(1S,3S)的结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中：R
B
为H或Me；R
C
为
‑
CH＝CH2或
‑
C≡C
‑
CH3；R
A
为其中R
A1
为
‑
H、
‑
F...

【专利技术属性】
技术研发人员：克雷格，
申请(专利权)人：GB零零五股份有限公司，
类型：发明
国别省市：