一种德谷胰岛素中间体及其德谷胰岛素的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种德谷胰岛素中间体及其德谷胰岛素的制备方法，涉及医药多肽类原料药的化学合成技术领域；该德谷胰岛素中间体，其化学结构通式如式I所示：I；式中，R选自如下结构中的一种：。采用本发明专利技术提供的德谷胰岛素中间体制备德谷胰岛素，获得产品的收率明显增加，纯度也得到改善；并且制备过程操作简单，反应条件温和，合成周期短，应用价值高。应用价值高。应用价值高。

【技术实现步骤摘要】
一种德谷胰岛素中间体及其德谷胰岛素的制备方法


[0001]本专利技术属于医药类多肽原料药的化学合成
，具体涉及一种德谷胰岛素中间体及其德谷胰岛素的制备方法。

技术介绍

[0002]糖尿病是一种以高血糖症为特征的代谢紊乱，伴有心血管和其他严重健康相关后果的高风险。即使在控制了其他心血管危险因素后，糖尿病患者死于心血管原因的可能性也比没有糖尿病史的人高出2至3倍。他们也有极高的风险发生最终会导致过早死亡的严重微血管并发症：肾病和肾功能衰竭、视网膜疾病和失明、自主神经和周围神经病变，以及其他与血管系统相关的状况：高血压、下肢截肢、认知下降和勃起功能障碍。
[0003]胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质刺激而分泌的一种蛋白质激素，胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素。胰岛素主要促进肝细胞、肌细胞、脂肪细胞对葡萄糖的摄取和利用， 促进肌肉、脂肪组织等靶细胞的细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞，转变为脂肪酸作为糖原贮存，同时加速氧化葡萄糖为高能磷酸化合物作为能量的来源，从而使血糖水平下降，同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。胰岛素作为糖尿病治疗的主要药物，可有效调节人体血糖水平。
[0004]德谷胰岛素(Insulindegludec)是由NovoNordisk公司研发，于2012年10月在日本上市，批准治疗1、2型糖尿病。2015年9月25日，FDA批准丹麦诺和诺德公司的新药德谷胰岛素(InsulinDegludec)注射剂上市，商品名为Tresiba。德谷胰岛素为新一代基础胰岛素类似物，通过经皮下注射后形成多六聚体，从而发挥24h超长效作用。德谷胰岛素的CAS号为844439
‑
96
‑
9，分子量为6103.97204，德谷胰岛素的分子式为C
274
H
411
N
65
O
81
S6。
[0005]国内外关于德谷胰岛素制备的报道很多，一般是通过一种基因重组技术得到德谷胰岛素主链(主链)，再通过液相合成方法连接tBuO
‑
Pal
‑
Glu(OSu)
‑
OtBu物质得到德谷胰岛素，由于德谷胰岛素主链处于未保护的状态，在连接过程中侧链容易接在N末端氨基上，从而产生杂质，导致纯化困难和收率较低的问题，工艺较复杂。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种德谷胰岛素中间体及其德谷胰岛素的制备方法，采用该中间体制备德谷胰岛素，获得产品的收率明显增加，纯度也得到改善；并且制备过程操作简单，反应条件温和，合成周期短，应用价值高。
[0007]本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：一种德谷胰岛素中间体，其化学结构通式如式I所示：I；式中，R选自如下结构中的一种：
。本专利技术对德谷胰岛素侧链结构进行化学修饰，制备获得一系列德谷胰岛素中间体，再与德谷胰岛素前体混合反应成功制备德谷胰岛素，并且表现出更加优异的反应活性，制备的产品质量明显改善，产品纯度以及产品收率显著增加。本专利技术提供的德谷胰岛素的制备方法操作简单，反应条件温和，易于工业化生产；并且获得的德谷胰岛素产品纯度以及收率更高，经济效益更好。
[0008]进一步优选地，德谷胰岛素中间体选自式III~式IX中的一种：III； IV； V；VI；VII；VIII；
IX。
[0009]上述德谷胰岛素中间体的制备方法，包括：S1：取16
‑
(叔丁氧基)
‑
16
‑
氧代十六烷酸与N
‑
羟基琥珀酰亚胺混合反应得到16
‑
[(2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基)氧基]‑
16
‑
氧代十八烷酸叔丁酯)；S2：取中间产物X和L
‑
谷氨酸
‑1‑
叔丁酯混合反应得到tBuO
‑
Pal
‑
Glu
‑
OtBu；S3：取tBuO
‑
Pal
‑
Glu
‑
OtBu与化合物2反应得到德谷胰岛素中间体。
[0010]具体的，上述德谷胰岛素中间体的制备方法，步骤为：S1：取16
‑
(叔丁氧基)
‑
16
‑
氧代十六烷酸与N
‑
羟基琥珀酰亚胺混合加入二氯甲烷溶解，接着加入EDC
·
HCl，室温搅拌反应1~3h，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分离后用二氯甲烷萃取水层，盐水洗涤有机层并真空浓缩，残余物用异丙醇结晶得到16
‑
[(2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基)氧基]‑
16
‑
氧代十八烷酸叔丁酯)；S2：取16
‑
[(2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基)氧基]‑
16
‑
氧代十八烷酸叔丁酯)和L
‑
谷氨酸
‑1‑
叔丁酯混合加入THF/水混合溶剂溶解，加入碳酸氢钠，室温下搅拌反应1~2h，蒸发除去THF，加入水稀释残余物，调节pH至2~3，接着使用乙酸乙酯萃取，真空浓缩，正庚烷结晶得到tBuO
‑
Pal
‑
Glu
‑
OtBu；S3：取tBuO
‑
Pal
‑
Glu
‑
OtBu与化合物2混合加入二氯甲烷溶解，接着加入EDC
·
HCl和HOBt，室温搅拌反应1~3h，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分离后用二氯甲烷萃取水层，盐水洗涤有机层并真空浓缩，残余物用异丙醇结晶得到德谷胰岛素中间体。
[0011]优选地，步骤S1中，16
‑
(叔丁氧基)
‑
16
‑
氧代十六烷酸与N
‑
羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1~1.4；16
‑
(叔丁氧基)
‑
16
‑
氧代十六烷酸与二氯甲烷的固液比为0.05~0.15g：1mL；EDC
·
HCl与16
‑
(叔丁氧基)
‑
16
‑
氧代十六烷酸的摩尔比为1.1~1.3:1。
[0012]优选地，步骤S2中，16
‑
[(2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基)氧基]‑
16
‑
氧代十八烷酸叔丁酯)和L
‑
谷氨酸
‑1‑
叔丁酯的摩尔比为1:1.2~1.5；THF/水混合溶剂中，THF与水的体积比为1:0.5~1；16
‑
[(2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基)氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种德谷胰岛素中间体，其化学结构通式如式I所示：I；式中，R选自如下结构中的一种：。2.一种德谷胰岛素的制备方法，包括：取化合物1与权利要求1所述的德谷胰岛素中间体在催化剂条件下反应并去保护获得德谷胰岛素；所述化合物1包括德谷胰岛素前体。3.根据权利要求2所述的德谷胰岛素的制备方法，其特征在于，所述德谷胰岛素前体的结构如式II所示： II。4.根据权利要求2所述的德谷胰岛素的制备方法，其特征在于，所述化合物1与德谷胰岛素中间体的摩尔比为1:0.5~2。5.根据权利要求2所述的德谷胰岛素的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王辉平，王佳炜，史晓海，邢海英，段柳，
申请(专利权)人：浙江湃肽生物股份有限公司深圳分公司，
类型：发明
国别省市：