一种GPR52调节剂化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种GPR52调节剂化合物，化合物如式(I)，键a为单键或者双键；R1和R2可独立的选自氢原子、氘原子、羟基、氨基、氰基、卤素、取代或未取代的C1‑5烷基、取代或未取代的C1‑5烷氧基；其中取代基选自氘原子、氨基、羟基、氰基、卤素中的一种或几种；Ar1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代5至6元杂环芳香基；Ar2选自取代或未取代的5至10元的芳香基与杂环芳香取代基。本发明专利技术的化合物、化合物的药用盐和药物组合物针对的是对治疗或预防神经系统疾病或紊乱以及与之相关的条件有用的方法。病或紊乱以及与之相关的条件有用的方法。

【技术实现步骤摘要】
一种GPR52调节剂化合物


[0001]本专利技术涉及医学药物领域，具体为一种GPR52调节剂化合物。

技术介绍

[0002]精神分裂症是一种严重且通常是慢性的精神疾病，因严重和长期病程而造成巨大的个人和社会负担。精神分裂症的核心症状大致分为(1)阳性症状，如妄想、幻觉和偏执；(2)消极症状，如冷漠和缺乏社交；以及(3)认知障碍，如记忆和注意力缺陷。目前治疗精神分裂症的药物已经从典型的抗精神分裂症药物D2受体拮抗剂氯丙嗪发展至非典型的抗精神分裂症药物，包括血清素
‑
多巴胺拮抗剂(5
‑
HT
2A
和D2受体拮抗剂，如利培酮)、多作用受体靶向抗精神病药(MARTA，如奥氮平)和被称为多巴胺稳定剂的阿立哌唑。这些精神分裂症药物对阳性症状的疗效较好，对阴性症状的有疗效的较少，对认知障碍的疗效都不显著，并会引起巨大的药源性副作用，如体重增加、糖尿病、QT间期延长、高泌乳素血症和锥体外系综合征。因此，寻找新的靶点、开发对精神分裂症具有更高安全性和作用效率的新药物具有重要研究意义和广阔的应用前景。
[0003]1999年多伦多大学Brian F.O
’
Dowd等人鉴定并克隆了GPR52，它由361个氨基酸组成，基因位于1q24，属于A类GPCRs。由于在大脑特别是纹状体中高表达，近年来受到越来越多的关注。目前GPR52尚未完成其托孤的工作，其内源性配体尚未见报道。详细的组织学研究表明GPR52调节负责认知功能和情绪的神经元回路中的多巴胺和谷氨酸能传递。不同于目前主流的多巴胺D2抗精分药物，GPR52在内侧前额皮层(mPFC)中与D1共同表达，在纹状体基底节中则与D2共同表达。这说明GPR52的激活可能通过拮抗G
i/o
偶联的D2受体来改善精神分裂症的阳性症状，并通过累积cAMP促使PKA磷酸化来增强前额叶皮质神经元中NMDA受体的活性，从而改善精神分裂症的阴性症状和认知障碍。
[0004]基于GPR52靶点在精神分裂症疾病中独特的作用，具有GPR52受体激动活性的药物的优势可能优势有a)不仅可以治疗精神分裂症中常见的阳性症状，对于精神分裂症治疗领域存在的关键问题
‑‑‑
阴性症状和认知障碍的治疗效果也有卓越的改善。b)该靶点因与传统抗精分药物作用机制不同，所以在对阴性症状和认知障碍表现出治疗效果的同时避免了传统药物的副作用。因此，研究具有GPR52靶点激动活性的化合物配体用于精神分裂症的治疗，对改善精神分裂症患者的生活质量具有重要的科学价值和社会意义。为此提供了一种GPR52调节剂化合物。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种GPR52调节剂化合物，以解决上述
技术介绍
提出的问题。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种GPR52调节剂化合物，化合物如下式(I)：
[0007][0008]其中：
[0009]键a为单键或者双键；
[0010]R1和R2可与独立的选自氢原子、氘原子、羟基、氨基、氰基、卤素、取代或未取代的C1‑5烷基、取代或未取代的C1‑5烷氧基；其中取代基选自氘原子、氨基、羟基、氰基、卤素中的一种或几种；
[0011]Ar1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代5至6元杂环芳香基；
[0012]Ar2选自取代或未取代的5至10元的芳香基与杂环芳香取代基。
[0013]式(I)中，所述化合物或其药学可接受的盐选自下述化合物或其药学可接受的盐：
[0014](1)：3
‑
(1
‑
苄基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
羟乙基)苯甲酰胺；
[0015](2)：3
‑
(1
‑
苄基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
羟丙基)苯甲酰胺；
[0016](3)：3
‑
(1
‑
苄基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
羟基丁基)苯甲酰胺；
[0017](4)：3
‑
(1
‑
(3
‑
氟苄基)
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
羟乙基)苯甲酰胺；
[0018](5)：3
‑
(1
‑
(3
‑
氟苄基)
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
羟丙基)苯甲酰胺；
[0019](6)：3
‑
(1
‑
(3
‑
氟苄基)
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
羟基丁基)苯甲酰胺；
[0020](7)：N
‑
(2
‑
羟乙基)
‑3‑
(1
‑
(萘
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)苯甲酰胺；
[0021](8)：N
‑
(3
‑
羟丙基)
‑3‑
(1
‑
(萘
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)苯甲酰胺；
[0022](9)：N
‑
(4
‑
羟基丁基)
‑3‑
(1
‑
(萘
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)苯甲酰胺；
[0023](10)：3
‑
(1
‑
苄基
‑
1H
‑
吲哚
‑6‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
羟乙基)苯甲酰胺；
[0024](11)：3
‑
(1
‑
苄基
‑
1H
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
N
‑
(2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种GPR52调节剂化合物，其特征在于：化合物如下式(I)：其中：键a为单键或者双键；R1和R2可与独立的选自氢原子、氘原子、羟基、氨基、氰基、卤素、取代或未取代的C1‑5烷基、取代或未取代的C1‑5烷氧基；其中取代基选自氘原子、氨基、羟基、氰基、卤素中的一种或几种；Ar1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代5至6元杂环芳香基；Ar2选自取代或未取代的5至10元的芳香基与杂环芳香取代基。2.根据权利要求1所述的一种GPR52调节剂化合物，其特征在于：所述未取代的C1‑5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、正戊基或异戊基；未取代的C1‑5烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、正戊氧基或异戊氧基；取代的C1‑5烷基选自羟基取代的C1‑5烷基、氨基取代的C1‑5烷基、卤素取代的C1‑5烷基；取代的C1‑5烷氧基选自羟基取代的C1‑5烷氧基、氨基取代的C1‑5烷氧基、卤素取代的C1‑5烷氧基；卤素为氟、氯、溴、碘。3.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑璐，吴庆昆，侯景轩，谷庆山，温鹏程，姚可，陈燕迪，蔡爽，
申请(专利权)人：江苏海洋大学，
类型：发明
国别省市：