激酶抑制剂制造技术

本文公开了蛋白激酶抑制剂，特别是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、包含它们的药物组合物、用于制备它们的方法以及此类蛋白激酶抑制剂用于治疗或预防与激酶功能相关的疾病、障碍和病症的用途。具体地，本发明专利技术涉及选择性BTK抑制剂。制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】激酶抑制剂


[0001]本专利技术总体上涉及蛋白激酶抑制剂，特别是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、包含它们的药物组合物、用于制备它们的方法以及此类抑制剂用于治疗或预防与激酶功能相关的疾病、障碍和病症的用途。

技术介绍

[0002]蛋白激酶是真核细胞中一大类细胞内和跨膜信号传导蛋白。这些酶负责将末端(γ)磷酸从ATP转移到靶蛋白的特定氨基酸残基。靶蛋白中特定氨基酸残基的磷酸化可以调节它们的活性，从而导致细胞信号传导和代谢的显著变化。蛋白激酶存在于细胞膜、胞质溶胶和细胞器(诸如细胞核)中，并且负责介导多种细胞功能，包括代谢、细胞生长和分化、细胞信号传导、免疫应答调节和细胞死亡。丝氨酸激酶特异性地磷酸化靶蛋白中的丝氨酸或苏氨酸残基。类似地，酪氨酸激酶(包括酪氨酸受体激酶)磷酸化靶蛋白中的酪氨酸残基。酪氨酸激酶家族包括：TEC、SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、SYK、FER、ACK和受体酪氨酸激酶亚家族，这些亚家族包括ERBB、FGFR、VEGFR、RET和EPH。受体酪氨酸激酶超家族的亚类I包括ERBB受体并且包括四个成员：ErbB1(也称为表皮生长因子受体(EGFR))、ErbB2、ErbB3和ErbB4。
[0003]激酶对与健康和疾病相关的关键生物过程发挥控制作用。此外，各种蛋白激酶的异常激活或过度表达与以良性和恶性增殖为特征的多种疾病和病症以及由免疫系统的不适当激活引起的疾病的机制有关。因此，针对所选择的激酶或激酶家族的抑制剂被认为可用于治疗癌症、血管疾病、自身免疫性疾病和炎性病症，包括但不限于：实体瘤、血液恶性肿瘤、血栓、关节炎、移植物抗宿主病、红斑狼疮、牛皮癣、结肠炎、回肠炎、多发性硬化、葡萄膜炎、冠状动脉血管病、系统性硬化、动脉粥样硬化、哮喘、移植排斥、过敏反应、局部缺血、皮肌炎、天疱疮等。
[0004]TEC激酶是主要但非唯一地在造血来源的细胞中表达的非受体酪氨酸激酶家族。Tec家族包括TEC、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、诱导型T细胞激酶(ITK)、静息淋巴细胞激酶(RLK/酪氨酸蛋白激酶TXK)和骨髓表达激酶(BMX/ETK)。
[0005]BTK在B细胞受体信号传导以及B细胞发育和激活的调节中很重要。人类中编码BTK的基因的突变导致X连锁无丙种球蛋白血症，其特征在于免疫功能降低，包括B细胞成熟受损、免疫球蛋白和外周B细胞水平降低和T细胞非依赖性免疫应答减弱。BTK被Src家族激酶激活并磷酸化PLCγ，从而导致对B细胞功能和存活产生影响。另外，BTK对于肥大细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的细胞功能很重要，表明BTK抑制在治疗由这些和相关细胞介导的疾病(包括炎症、骨骼疾病和过敏性疾病)方面是有效的。BTK抑制对淋巴瘤细胞的存活也很重要，表明BTK的抑制可用于治疗淋巴瘤和其他癌症。因此，BTK和相关激酶的抑制剂作为抗炎剂和抗癌剂受到极大关注。BTK对于血小板功能和血栓形成也很重要，表明BTK选择性抑制剂也可用作抗血栓形成剂。此外，BTK是炎性体激活所需的，并且BTK的抑制可用于治疗炎性体相关病症，包括：中风、痛风、2型糖尿病、肥胖诱导的胰岛素抵抗、动脉粥样硬化和Muckle
‑
Wells综合征。此外，BTK在HIV感染的T细胞中表达，并且用BTK抑制剂治疗使感染的
细胞对凋亡性死亡敏感并导致病毒产生减少。因此，BTK抑制剂被认为可用于治疗HIV
‑
AIDS和其他病毒感染。
[0006]此外，BTK在神经功能中很重要。特异性靶向大脑和CNS中的BTK有可能显著推进神经系统疾病诸如MS和原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)的进行性和复发性形式的治疗。
[0007]PCNSL是一种罕见的脑肿瘤，在美国每年新发病例约1900例，占所有新诊断脑肿瘤的约3％。
[0008]PCNSL是高度侵袭性的，与CNS以外的其他淋巴瘤不同，尽管在一线情况下治疗有所改善，但预后仍然较差。高剂量甲氨蝶呤仍然是治疗的支柱，并且与其他细胞毒性剂组合使用，并且最近还与利妥昔单抗组合使用。从最初的诊断来看，1990年至2000年间，5年生存率从19％提高到30％，但在老年人群(>70岁)中没有提高，因为这些患者中的20％或更多被认为不适合化疗。在～85％的患者中观察到肿瘤消退，而与在一线情况下的治疗方式无关，然而，这些患者中的约一半会在初始治疗后10
‑
18个月内出现复发性疾病，并且大多数复发发生在诊断的前2年内。
[0009]因此，复发/难治性PCNSL(R/R PCNSL)患者的预后仍然较差，中位生存期为～2个月，无需进一步治疗。由于R/R PCNSL的治疗没有统一的护理标准，因此鼓励参与临床试验。迫切需要新的安全有效的治疗方法。
[0010]BTK参与B细胞抗原受体(BCR)信号传导途径中的信号转导并整合BCR和Toll样受体(TLR)信号传导。这些途径中的基因在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中经常发生突变，包括CD79B和骨髓分化初级应答88(MyD88)。依鲁替尼是第一代不可逆的BTK选择性抑制剂，已被批准用于慢性淋巴细胞性白血病/小细胞淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、先前治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)和边缘区淋巴瘤(MZL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白以及先前治疗的慢性移植物抗宿主疾病。在临床研究中，将依鲁替尼的推荐剂量(在CLL中为480mg/d或在MCL中为560mg/d)逐步升高至840mg，以在原发性CNS淋巴瘤中实现充分的脑暴露。
[0011]PCNSL中的NF
‑
κB途径的异常激活正在成为更靶向治疗的潜在机制。具体地，涉及CARD11以及MyD88(Toll样受体途径)的激活突变。注意到发生在38％(11/29)和50％(7/14)患者之间的MyD88的265位亮氨酸到脯氨酸的激活交换是迄今在PCNSL中发现的最常见的突变。此外，CD79B的编码区(B细胞受体信号传导途径的组分)在20％的病例中似乎含有突变，表明B细胞受体和NF
‑
κB途径的失调促成PCNSL的发病机制。这些数据表明，BCR途径突变和BTK依赖性与PCNSL特别相关。
[0012]最近，几项临床研究报告了在PCNSL的治疗中显著的单一药剂临床活性，应答率为70
‑
77％。然而，大多数患者在9个月时停止治疗。尽管据报道依鲁替尼治疗通常具有良好的耐受性和可管理的不良事件，但也有报道称有时会发生致命的真菌感染。值得注意的是，已使用超过560mg至840mg/天的递增剂量来实现较高的脑暴露，并且这些较高剂量可能与依鲁替尼激酶选择性特征介导的脱靶效应相关。最后，高剂量依鲁替尼与高剂量类固醇的组合可能有助于加剧增加的真菌感染。因此，仍然需要由于更大的脑渗透和具有更大激酶选择性的BTK失活速率而具有改善的功效和安全性特征的BTK抑制剂。
[0013]仍然需要总体上调节蛋白激酶的化合物，以及调节特定蛋白激酶诸如BTK的化合物，以及调节特定蛋白激酶并选择性穿过血/脑屏障的化合物，以用于本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中：X是CR1或N；Y是CR2或N；R1是H、卤代或C1‑3烷基；R2是H、卤代或C1‑3烷基；Z是键、C(R3R4)、C(R5R6)
‑
C(R7R8)、C(R9R
10
)
‑
N(R
11
)、N(R
11
)
‑
C(R9R
10
)、O、S、Si(R
12
R
13
)，R3和R4各自独立地是H、卤代或C1‑3烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成环A：其中环A是任选取代的碳环或任选取代的杂环；R5、R6、R7、R8、R9和R
10
各自独立地是H、卤代或C1‑3烷基；R
11
、R
12
和R
13
各自独立地是H或C1‑3烷基；L是环B是任选取代的碳环或任选取代的杂环；R
a
是H或C1‑3烷基；R是C(O)R
14
；并且R
14
是被0至3个R'取代的C2‑6烯基或被0至3个R'取代的C2‑6炔基；R'在每次出现时独立地是卤代、
‑
OR
b
、
‑
NR
b
R
c
或任选取代的碳环；并且R
b
和R
c
在每次出现时独立地是H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；条件是如果Z是CH2或CF2，则X和Y中的至少一者是N。2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中环B被0至5个R
15
取代，并且R
15
在每次出现时独立地是
‑
OH、
‑
CN、卤代、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6卤代烷氧基。3.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、
互变异构体、外消旋体或同位素，其中环B被1至5个R
15
取代；并且至少一个R
15
是
‑
OH、F或
‑
CH3。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，具有式(I
‑
A
‑
iii
‑
a)、式(I
‑
A
‑
iii
‑
b)或式(I
‑
A
‑
iv)中任一者的结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素。5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，具有式(I
‑
B)的结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素。6.根据权利要求1至3或5中任一项所述的化合物，具有式(I
‑
B
‑
i)、式(I
‑
B
‑
ii)、式(I
‑
B
‑
iii
‑
a)、式(I
‑
B
‑
iii
‑
b)或式(I
‑
B
‑
iv)中任一者的结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素。7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，具有式(I
‑
C)的结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素。8.根据权利要求1至3或7中任一项所述的化合物，具有式(I
‑
C
‑
i)、式(I
‑
C
‑
ii)、式(I
‑
C
‑
iii
‑
a)、式(I
‑
C
‑
iii
‑
b)或式(I
‑
C
‑
iv)中任一者的结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素。9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，具有式(I
‑
D)的结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、互变异构体、外消旋体或同位素，其中：Z是键、O、S、Si(CH3)2或CH2N(CH3)。10.根据权利要求1至3或9中任一项所述的化合物，具有式(I
‑
D
‑
i)、式(I
‑
D
‑
ii)、式(I
‑
D
‑
iii
‑
a)、式(I
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：克雷格，
申请(专利权)人：GB零零五股份有限公司，
类型：发明
国别省市：