奥美沙坦酯中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种奥美沙坦酯中间体的制备方法。化合物(Ⅲ)在有机溶媒和氮气保护下与强碱反应生成化合物(Ⅱ)，不经分离在碳酸钾和碘化钾的催化作用下与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2酮反应，反应后经有机溶剂萃取，盐水洗涤，浓缩，结晶，离心、干燥得化合物(Ⅰ)粗品；化合物(Ⅰ)粗品经有机溶剂重结晶后离心，最后在氮气和真空交替置换的条件下进行真空干燥，得到化合物(Ⅰ)精品。本发明专利技术工艺稳定，操作简单，过程条件易于控制，后处理简便，三废少，母液可连续循环使用，产品质量好，收率高，生产成本低，经过中试规模验证，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种奥美沙坦酯中间体的制备方法。
技术介绍
现有文献相关的报道4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯的制备方法有以下几种：中国专利公开号CN1532195A、CN1045770C和CN1381453A等提供了可以制备治疗高血压的药物奥美沙坦，以及日本公开特许JP[31]27098、欧洲专利EP503785、Journbl of Medicinal chemistry1996，Vo1.39，No.1323-338上都报道了奥美沙坦的制备方法，所述的方法是以咪唑部分与联苯部分连接而成，反应时易发生副反应生成副产物，给后续处理带来困难，使副产物难以分离除去，所得产品质量差，并且收率也较低，难以实现工业化生产。由于该化合物性质具有一定的特殊性，利用常规的重结晶纯化方法，在溶解时要使用大量的溶剂在沸腾状态下才能溶解，而结晶在低温下难以析出或析出结晶较少，致使精制率较低。并且在常规的真空加热干燥条件下溶剂难以除去，导致溶剂残留超标或化合物变质。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种奥美沙坦酯中间体的制备方法，操作简单、工艺稳定、收率高、产品质量好。本专利技术所述的奥美沙坦酯中间体的制备方法，步骤如下：(1)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸乙酯化合物(Ⅲ)在有机溶媒和氮气保护下与强碱反应生成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸盐化合物(Ⅱ)；(2)不经分离在碳酸钾和碘化钾的催化作用下与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2酮反应，反应后经有机溶剂萃取，盐水洗涤，浓缩，结晶，离心、干燥得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-三苯甲基-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化合物(Ⅰ)粗品；(3)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-三苯甲基-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化合物(Ⅰ)粗品经有机溶剂重结晶后离心，最后在氮气和真空交替置换的条件下进行真空干燥，得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-三苯甲基-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化合物(Ⅰ)精品。步骤(1)中所述的有机溶媒为N,N-二甲基乙酰胺；强碱为经粉碎的氢氧化钾，粒度大于100目。步骤(1)中所述的化合物(Ⅲ)、有机溶媒与强碱的质量比为1：4-7：0.1-0.3，优选为1：5-6：0.2。步骤(1)中所述的氮气压力≥0.01Mpa，反应温度为15-35℃，优选为20-30℃；反应时间为3-5小时。步骤(2)中所述的化合物(Ⅲ)、碳酸钾、碘化钾与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2酮的质量比为1：0.1-0.3：0.05-0.15：0.25-0.4；优选为1：0.2：0.1：0.3-0.35。步骤(2)中所述的反应温度为30-50℃，优选为35-45℃；反应时间为1-3小时，优选为1.5-2.5小时。步骤(2)中所述的化合物(Ⅲ)、有机溶剂和盐水的质量比为1：12-20：25-35，优选为1：15-17：28-30；盐水的含量为10％。步骤(2)中所述的结晶中化合物(Ⅲ)与结晶溶剂的质量比为1：2-4，优选为1：3；结晶温度为0-5℃，保温结晶时间为1-2小时。步骤(3)中所述的有机溶剂为乙酸乙酯，化合物(Ⅰ)粗品与有机溶剂的质量比为1：3-6，优选为1：4-5；重结晶温度为0-5℃，离心温度为0-5℃。步骤(3)中所述的干燥时间为3-5小时，干燥温度为30-60℃，真空度≥-0.08MPa；氮气和真空交替置换频率为1-2小时进行一次，交换次数为3-4次。化合物(Ⅰ)制备过程是在氮气保护的条件下水解、缩合“一勺烩”完成。反应结束后，加入粉末无水碳酸钾和碘化钾，降温至0-5℃，加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2酮，升温反应，反应结束降温，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，有机相经浓缩回收乙酸乙酯、结晶、离心、干燥制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-三苯甲基-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化合物(Ⅰ)的粗品。水解和缩合过程是在氮气置换后，保持一定的氮气正压下进行，氮气压力≥0.01Mpa，水解反应的温度是在15-35℃下进行，优选为20-30℃；反应时间3-5小时；缩合反应过程是在加入无水碳酸钾和碘化钾后降温至0-5℃，再加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2酮后，将反应温度在1小时内升温至30-50℃下进行，优选为35-45℃；反应时间1-3小时，优选为1.5-2.5小时。反应结束后，将反应液降温至10-20℃，加入乙酸乙酯，用盐水洗涤，温度是在10-25℃下进行，优选为15-20℃；化合物(Ⅰ)的有机相进行减压浓缩回收乙酸乙酯，内温控制在50℃以下，真空度≥-0.07MPa，浓缩结束加入乙腈搅拌结晶。化合物(Ⅰ)的粗品与溶剂是在氮气置换空气后，在氮气正压下升温溶解，降温结晶、离心、干燥得化合物(Ⅰ)精品。化合物(Ⅰ)重结晶溶解过程，釜内控制压力大于0.01Mpa，溶解温度为50-80℃，溶解时间15-30min。本专利技术涉及一种制备用于治疗高血压化学药物的关键中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化合物(Ⅰ)的制备纯化方法。该纯化方法尤其适用于除去残留在目标化合物(Ⅰ)中的未反应完全的原料化合物(Ⅲ)纯化。在目标化合物(Ⅰ)中，当化合物(Ⅲ)含量大于0.2％时，其在后续工序反应产物为一杂质，由于该杂质与目标药物结构、性质等相似，采用常规的纯化方法难以除去，在目标药物中含量仍然大于0.1％，致使目标药物产品质量不合格。采用该纯化重结晶方法后，有效的去除了目标化合物(Ⅰ)中未反应原料化合物(Ⅲ)，使所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥美沙坦酯中间体的制备方法，其特征在于步骤如下：(1)4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基‑1‑[[2'‑(1H‑四唑‑5‑基)联苯‑4‑基]甲基]咪唑‑5‑羧酸乙酯化合物(Ⅲ)在有机溶媒和氮气保护下与强碱反应生成4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基‑1‑[[2'‑(1H‑四唑‑5‑基)联苯‑4‑基]甲基]咪唑‑5‑羧酸盐化合物(Ⅱ)；(2)不经分离在碳酸钾和碘化钾的催化作用下与4‑氯甲基‑5‑甲基‑1，3‑二氧杂环戊烯‑2酮反应，反应后经有机溶剂萃取，盐水洗涤，浓缩，结晶，离心、干燥得4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基‑1‑[[2'‑三苯甲基‑(2H‑四唑‑5‑基)联苯‑4‑基]甲基]咪唑‑5‑羧酸(5‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氧杂环戊烯‑4‑基)甲基酯化合物(Ⅰ)粗品；(3)4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基‑1‑[[2'‑三苯甲基‑(2H‑四唑‑5‑基)联苯‑4‑基]甲基]咪唑‑5‑羧酸(5‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氧杂环戊烯‑4‑基)甲基酯化合物(Ⅰ)粗品经有机溶剂重结晶后离心，最后在氮气和真空交替置换的条件下进行真空干燥，得到4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基‑1‑[[2'‑三苯甲基‑(2H‑四唑‑5‑基)联苯‑4‑基]甲基]咪唑‑5‑羧酸(5‑甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氧杂环戊烯‑4‑基)甲基酯化合物(Ⅰ)精品。...

【技术特征摘要】
1.一种奥美沙坦酯中间体的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸乙酯
化合物(Ⅲ)在有机溶媒和氮气保护下与强碱反应生成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基
-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸盐化合物(Ⅱ)；
(2)不经分离在碳酸钾和碘化钾的催化作用下与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2
酮反应，反应后经有机溶剂萃取，盐水洗涤，浓缩，结晶，离心、干燥得4-(1-羟基-1-甲基乙
基)-2-丙基-1-[[2'-三苯甲基-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二
氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化合物(Ⅰ)粗品；
(3)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-三苯甲基-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-
羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化合物(Ⅰ)粗品经有机溶剂重结晶后离
心，最后在氮气和真空交替置换的条件下进行真空干燥，得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基
-1-[[2'-三苯甲基-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯
-4-基)甲基酯化合物(Ⅰ)精品。
2.根据权利要求1所述的奥美沙坦酯中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述
的有机溶媒为N,N-二甲基乙酰胺；强碱为经粉碎的氢氧化钾，粒度大于100目。
3.根据权利要求1所述的奥美沙坦酯中间体的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱连博，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37