用于抑制白三烯生成的苯并二氧杂环己烷与其他活性剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及一种组合，其包含式(I)化合物以及其他活性剂，其中R1至R3、A、X及n如本文中所定义。本发明专利技术亦涉及包括所述组合的药物组合物及使用所述组合治疗各种疾病及病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及一种组合，其包含式(I)化合物以及其他活性剂，其中R1至R3、A、X及n如本文中所定义。本专利技术亦涉及包括所述组合的药物组合物及使用所述组合治疗各种疾病及病症的方法。【专利说明】用于抑制白三烯生成的苯并二氧杂环己烷与其他活性剂的 组合 专利
本专利技术涉及使用苯并二氧杂环己烷的组合疗法，所述苯并二氧杂环己烷可用作白 三烯A4水解酶（LTA 4H)的抑制剂且由此可用于治疗各种经由白三烯活性介导或持续的疾病 及病症（包含哮喘、过敏及心血管疾病（包含动脉粥样硬化、心肌梗塞及中风））。本专利技术亦 涉及包括所述组合的药物组合物及使用所述组合治疗各种疾病及病症的方法。 现有技术 白三烯（LT)是通过若干细胞类型（包含嗜中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细 胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞及巨噬细胞）生成的经氧化的脂质。LT细胞内合成中的第一 个关键步骤涉及通过5-脂氧合酶（5-LO)将花生四烯酸氧化成白三烯A 4 (LTA4),此过程 需要5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)。白三烯A4水解酶（LTA 4H)催化LTAjK解生成白三烯 B4(LTB4)。经由LTB4受体（BLT1、BLT2)的结合，LTB 4刺激大量促炎性反应（白血球趋化性、 细胞因子释放等）。白三烯路径与炎性症状的重要组成部分的疾病有关；所述疾病包含癌 症、哮喘、动脉粥样硬化、结肠炎、肾小球肾炎及疼痛（关于综述可参见MPeters-Golden及 W. R. Henderson, Jr.，M. D.，N. Engl. J. Med.，2007, 357, 1841-1854) 〇 专利技术概述 本专利技术涉及包括苯并二氧杂环己烷及一或多种其他活性组分或药物的新颖组合。 本专利技术的苯并二氧杂环己烷可用作白三烯A 4水解酶（LTA4H)的抑制剂且由此可用于治疗各 种经由白三烯活性介导或持续的疾病及病症（包含过敏、肺部纤维变性、炎症及心血管疾 病以及癌症）。 在一个实施方式中，本专利技术涉及以下物质的组合： 式⑴化合物【权利要求】1. 一种组合，其包含式（I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中： X为N或CH;n为0至3的整数； ^选自齒素?^^队-⑴丨-以烧基?^扣-以烧基及-私-以环烧基； R2及R3各自独立地选自-H及-(C「C6)烷基；其中R2及R3可连接形成3元至6元环， 该3元至6元环任选包括一至三个杂原子且进一步任选经一至三个选自卤素、-0H、（= 0)、- (C「C6)烷基、-0 (C「C6)烷基、-C(0) 0-H、-C(0) (C「C6)烷基及-C(0)NH2的基团取代； A为式-NR4R5的基团，其中 R4及R5各自独立地选自-H、-(C「C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(4元至14元）杂环烷 基、-(C6-C1(l)芳基及-(5元至11元）杂芳基；其中所述R4及R5基团的前述-(C「C6)烷 基、_(C3_C6)环烷基、-(4元至14元）杂环烷基、-(C6-C1(l)芳基及-(5元至11元）杂芳基 各自任选独立地经一至三个R6基团取代；其中当两个R6基团连接至该-(Ci-Q)烷基的同一 碳原子时可连接形成3元至6元环，该3元至6元环任选包括一至三个杂原子且进一步任选 经一至三个选自卤素、-〇H、（ = 0)、-(CrC6)烷基、-0(CrC6)烷基、-C(0)0-H、-C(0) (CrC6) 烷基及-C(0)NH2的基团取代； A为式B的（4元至14元）N-杂环：其中该环B为： (c) 非芳族4至8元单环基团；或 (d) 桥接双环基团、螺环基团或6元至11元稠合双环基团，其中所述桥接双环基团、螺 环基团及6元至11元稠合双环基团各自至少包括连接至该式（I)化合物的碳原子1的非 芳族N-杂环；其中所述桥接双环基团、螺环基团及6元至11元稠合双环基团各自可任选包 括芳族环； 其中该环B可另外包括一至三个独立地选自N、0及S的其他环杂原子； 其中该环B可进一步任选经一至三个选自卤素、-0H、（ = 0)、-C(0) 0-H、-C(0) 0- (Q-C；) 烷基及-沁-(：6)烷基的基团取代；且 其中L不存在或为选自-(&-(；)亚烷基-的连接基； 每一R6独立地选自卤素、-0R7、-CF3、-CN、-(CfQ)烷基、-0%-(；)烷基、-C(0)R7、-C(0)2R7、-C(0)N(R7)2、-N(R7)2、-NHC(0)R7、-NHC(0)N(R7)2、-S(0)2R7、-NH-S(0)2-R7、-( c3-c6)环烷基、-(4元至14元）杂环烷基、-(c6-ci(l)芳基及-(5元至11元）杂芳基；其 中该R6基团的所述_ (C「C6)烧基、-〇 (CfCg)烧基、-(C3_C6)环烧基、-(4兀至14兀）杂 环烷基、-(C6-C1(l)芳基及-(5元至11元）杂芳基各自在可能时任选经一至三个选自卤 素、-〇H、-CF3、-CN、（ = 0)、-(CrC6)烷基、烷基、-NHp-MKCi-Q) 烧基、_N((CfC6)烧基）2、-S(0) 2 (C「C6)烧基、-(C3-C6)环烧基、-(4兀至14兀）杂环烧 基、-(C6-C1(l)芳基及-(5元至11元）杂芳基的基团取代；且 每一R7独立地选自-H、-(C「C6)烷基、-(CrC6)烷基-0H、-(CrC6)烷基-0-(C1-C6) 烧基、_〇(CfCg)烧基、-(C3_C6)环烧基、-(C3_C6)环烧基-OH、-(4兀至14兀）杂环烧 基、-(C6-C1(l)芳基及-(5元至11元）杂芳基；其中所述R7基团各自在可能时任选经选 自-011、-順((：1-(： 6)烷基、-順(：(0)((：1-(：6)烷基、-(：(0)順2、-3(0) 2((：1-(：6)烷基及-(4元至14 元）杂环烷基的基团取代；其中该-(4元至14元）杂环烷基在可能时任选经（ = 0)基团 取代；及 一或多种其他活性剂。2.如权利要求1的组合，其中该式（I)化合物选自： 1-卩比略烧， 4-吗啉， 1--4, 4-二甲基哌啶， 8--2, 8-二氮杂螺癸 烷-1-酮， 1__4_氟哌啶， (ls，4s)-7--7-氮杂双环 庚烷， 4_硫吗琳1，1_二氧化物， l-{4-苄基}-N，N-二甲基哌 啶-4-甲酰胺， (3S)-l-B比略烧_3_醇， 1-({1-哌啶_3_基}甲基）吡 咯烷-2-酮， 1- {4-哌嗪-1-基}乙酮， 2- {氨基} -1- (B比略烧-1-基） 乙酮， N-{4-苄基}-N-甲基-1-(甲基磺 酰基）哌啶-4-胺， 1- {4- 苄基}(甲基）氨基]哌 啶-1-基}乙酮， 3__2, 3_二氛二氧杂环己條并R比啶， 7-_5, 6, 7, 8_四氛二 唑并吡嗪， 3_ {4_苯基} _2, 3_二氛二氧杂环己條并 吡啶， 3- -2, 3-二氢二氧杂环己烯并吡啶， (3R)-l-{4-苄基}哌啶-3-甲酸， (3S)-l-{4-苄基}哌啶-3-甲酸， 1- (1- {4_ 节基}哌 啶_4_基）_2, 2, 2_二氣乙醇， 2_ (1_ {4_ 节基}哌 啶_4_基）-1，1，1，3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合，其包含式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X为N或CH；n为0至3的整数；R1选自卤素、‑OH、‑CN、‑(C1‑C6)烷基、‑O(C1‑C6)烷基及‑(C3‑C6)环烷基；R2及R3各自独立地选自‑H及‑(C1‑C6)烷基；其中R2及R3可连接形成3元至6元环，该3元至6元环任选包括一至三个杂原子且进一步任选经一至三个选自卤素、‑OH、(＝O)、‑(C1‑C6)烷基、‑O(C1‑C6)烷基、‑C(O)O‑H、‑C(O)(C1‑C6)烷基及‑C(O)NH2的基团取代；A为式‑NR4R5的基团，其中R4及R5各自独立地选自‑H、‑(C1‑C6)烷基、‑(C3‑C6)环烷基、‑(4元至14元)杂环烷基、‑(C6‑C10)芳基及‑(5元至11元)杂芳基；其中所述R4及R5基团的前述‑(C1‑C6)烷基、‑(C3‑C6)环烷基、‑(4元至14元)杂环烷基、‑(C6‑C10)芳基及‑(5元至11元)杂芳基各自任选独立地经一至三个R6基团取代；其中当两个R6基团连接至该‑(C1‑C6)烷基的同一碳原子时可连接形成3元至6元环，该3元至6元环任选包括一至三个杂原子且进一步任选经一至三个选自卤素、‑OH、(＝O)、‑(C1‑C6)烷基、‑O(C1‑C6)烷基、‑C(O)O‑H、‑C(O)(C1‑C6)烷基及‑C(O)NH2的基团取代；A为式B的(4元至14元)N‑杂环：其中该环B为：(c)非芳族4至8元单环基团；或(d)桥接双环基团、螺环基团或6元至11元稠合双环基团，其中所述桥接双环基团、螺环基团及6元至11元稠合双环基团各自至少包括连接至该式(I)化合物的碳原子1的非芳族N‑杂环；其中所述桥接双环基团、螺环基团及6元至11元稠合双环基团各自可任选包括芳族环；其中该环B可另外包括一至三个独立地选自N、O及S的其他环杂原子；其中该环B可进一步任选经一至三个选自卤素、‑OH、(＝O)、‑C(O)O‑H、‑C(O)O‑(C1‑C6)烷基及‑(C1‑C6)烷基的基团取代；且其中L不存在或为选自‑(C1‑C6)亚烷基‑的连接基；每一R6独立地选自卤素、‑OR7、‑CF3、‑CN、‑(C1‑C6)烷基、‑O(C1‑C6)烷基、‑C(O)R7、‑C(O)2R7、‑C(O)N(R7)2、‑N(R7)2、‑NHC(O)R7、‑NHC(O)N(R7)2、‑S(O)2R7、‑NH‑S(O)2‑R7、‑(C3‑C6)环烷基、‑(4元至14元)杂环烷基、‑(C6‑C10)芳基及‑(5元至11元)杂芳基；其中该R6基团的所述‑(C1‑C6)烷基、‑O(C1‑C6)烷基、‑(C3‑C6)环烷基、‑(4元至14元)杂环烷基、‑(C6‑C10)芳基及‑(5元至11元)杂芳基各自在可能时任选经一至三个选自卤素、‑OH、‑CF3、‑CN、(＝O)、‑(C1‑C6)烷基、‑C(O)O‑H、‑C(O)O‑(C1‑C6)烷基、‑NH2、‑NH(C1‑C6)烷基、‑N((C1‑C6)烷基)2、‑S(O)2(C1‑C6)烷基、‑(C3‑C6)环烷基、‑(4元至14元)杂环烷基、‑(C6‑C10)芳基及‑(5元至11元)杂芳基的基团取代；且每一R7独立地选自‑H、‑(C1‑C6)烷基、‑(C1‑C6)烷基‑OH、‑(C1‑C6)烷基‑O‑(C1‑C6)烷基、‑O(C1‑C6)烷基、‑(C3‑C6)环烷基、‑(C3‑C6)环烷基‑OH、‑(4元至14元)杂环烷基、‑(C6‑C10)芳基及‑(5元至11元)杂芳基；其中所述R7基团各自在可能时任选经选自‑OH、‑NH(C1‑C6)烷基、‑NHC(O)(C1‑C6)烷基、‑C(O)NH2、‑S(O)2(C1‑C6)烷基及‑(4元至14元)杂环烷基的基团取代；其中该‑(4元至14元)杂环烷基在可能时任选经(＝O)基团取代；及一或多种其他活性剂。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·A·拜洛克，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE