CFTR调节剂制造技术

本发明专利技术的化合物及其药学上可接受的组合物用作ATP-结合弹夹(“ABC”)转运蛋白或其片段，包括囊性纤维化跨膜传导调节因子(“CFTR”)的调节剂。本发明专利技术也涉及使用本发明专利技术的化合物治疗CFTR介导的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
CFTR调节剂 本申请是申请日为2008年05月09日、申请号为201210355068. 2、专利技术名称为 CFTR调节剂的专利申请的分案申请。 本专利技术的
[000引本专利技术涉及囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR)的调节剂，其组合物及其使 用方法。本专利技术还涉及使用该类调节剂治疗CFTR介导的疾病的方法。 专利技术背景[000引 ABC转运蛋白是一族膜转运蛋白，它们调节多种药理活性剂，潜在毒性药物和异生 物质W及阴离子的转运。ABC转运蛋白是同源性膜蛋白，它们结合和利用细胞H磯酸腺巧 (AT巧供它们的特异性活性。该些转运蛋白中有些被发现是多药耐药性蛋白（象MDR1-P糖 蛋白或多药耐药性蛋白MRP1)，为恶性癌细胞防御化疗剂。直到现在，已经鉴别了 48种ABC 转运蛋白，基于它们的序列同一性和功能分为7个家族。 ABC转运蛋白调节体内多种重要的生理作用，并且提供对来自环境的有害化合物 的防御。由于该一原因，所W它们代表用于治疗与该转运蛋白缺陷相关的疾病，防止药物从 祀细胞中转运出来和干预其中调节ABC转运蛋白可能是有益的其他疾病的重要的潜在药 物祀。 通常与疾病相关的ABC转运蛋白家族中的一个成员为cAMP/ATP-介导的阴离子通 道CFTR。CFTR在各种细胞类型中表达，包括可吸收型和分泌型上皮细胞，其中它调节通过 膜的阴离子流量W及其它阴离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常起作用 对维持整个身体，包括呼吸和消化组织内的电解质转运而言是关键的。CFTR的一个成员由 大约1480个氨基酸组成，它们编码由跨膜结构域的串联重复构成的蛋白质，所述跨膜结构 域各自包含六个跨膜螺旋和一个核巧酸结合结构域。两个跨膜结构域被一个大的极性调节 性（时-结构域连接，后者含有多个调节通道活性和细胞内转运的磯酸化位点。[000引编码CFTR的基因已被鉴别和测序（参见Gregory, R.J.等，（1990)化Uire 347 : 382-386 ;Rich，D.P.等，（1990)化Uire 347:358-362)，巧iordan，J.R.等，（1989) Science 245:1066-1073)。该种基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化（CF)，该是人类最 常见的致命性遗传疾病。囊性纤维化影响大约两千五百分之一在美国出生的婴儿。在全部 美国人口中，多达一千万人携带有缺陷性基因的单一副本，没有明显的疾病效应。相反，带 有两个CF相关性基因副本的个体患有CF的致虚弱和致命效应，包括慢性肺病。 在囊性纤维化患者中，在呼吸上皮中内源性表达的CFTR中的突变造成顶端阴离 子分泌减少，导致离子和流体转运失衡。产生的阴离子转运减少促成了肺中粘液蓄积增加 且附带微生物感染，最终导致CF患者死亡。除了呼吸问题W外，CF患者通常患有胃肠问题 和膜腺机能不全，如果不进行治疗，那么就会导致死亡。此外，存在囊性纤维化的男性不育， 且存在囊性纤维化的女性生育力降低。与两个CF相关基因副本的严重效应相反，带有单一 CF相关基因副本的个体表现对霍乱和腹泻所致脱水的抗性增加一该也许解释了人群内相 对高频率的CF基因的原因。 CF染色体CFTR基因的序列分析已经掲示了多种致病性突变（化tting，G. R.等， (1990)化Uire ：M6;366-369;Dean，M.等，（1990)Cell 61:863:870;且 Kerem，B-S.等， (1989)Science245;1073-1080;Kerem，B-S 等，（1990)Proc.化tl.Acad. Sci.USA 87: 8447-8451)。迄今为止，已经鉴别了〉1000种导致疾病的CF基因突变化ttp://WWW. genet, sickkids. on. ca/cftr/)。最普遍的突变为CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的缺失且通常 被称为A巧08-CFTR。该种突变发生在大约70%囊性纤维化病例中并且与严重性疾病相 关。 A巧08-CFTR中508残基的缺失妨碍了初生蛋白正确地折叠。该导致该突变蛋白 不能退出邸和运输至质膜。其结果是，膜中通道数量远远少于表达野生型CFTR的细胞。 除了转运减低W外，突变还导致有缺陷的通道口控。总之，膜中通道数量减少和有缺陷的口 控引起跨越上皮的阴离子转运减少，引起有缺陷的离子和体液转运（Quinton,P.M. (1990)， FASEB J.4;2709-2727)。不过，研究已经显示，膜中A巧08-CFTR的数量减少是功能性的， 尽管少于野生型 CFTR值alemans 等，（1991)，化1:脚6 Lond. 354 ;526-528 ;Denning 等，文献 同上；Pasyk 和化skett (1995)，J. Cell. Biochem. 270:12347-50)。除了 A 巧08-CFTR W外， 其它导致有缺陷的转运，合成和/或通道口控的致病性CFTR突变可能被增量或减量调节， W改变阴离子分泌和改变疾病进展和/或严重性。[001引尽管CFTR除了阴离子W外还转运多种分子，不过显然该种作用（阴离子的转运） 代表了跨越上皮转运离子和水的重要机理中的一种要素。其它要素包括上皮Na+通道， E化C，Na72Cr/r共同转运蛋白，Na+-K+-ATP酶粟和基底外侧膜r通道，它们负责摄取氯化 物进入细胞。 该些要素一起发挥作用，经由它们在细胞内的选择性表达和定位实现跨越上皮的 定向转运。借助存在于顶端膜上的脚aC与CFTR和在细胞基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP 酶粟与C厂通道的协调活性，发生氯化物的吸收。氯化物从腔侧的次级主动转运引起细胞 内氯化物的蓄积，然后可W被动地经由C厂通道离开细胞，导致向量转运。Na72cr/r共同 转运蛋白，Na+-K+-ATP酶粟和基底外侧膜r通道在基底外侧表面上的排列和腔侧上的CFTR 协调氯化物经由腔侧上CFTR的分泌。因为水可能从不主动转运其本身，它跨越上皮的流动 依赖于由轴和氯的大量流动所生成的微小跨上皮渗透梯度。 除了囊性纤维化W外，CFTR活性的调节也可W有益于其它不直接由CFTR突变所 导致的疾病，例如分泌性疾病和其它由CFTR介导的蛋白质折叠疾病。该些疾病包括但不限 于慢性阻塞性肺疾病（C0PD)，干眼病和斯耶格伦氏综合征。 coro是W气流受限为特征的，它是进行性的，不是完全可逆的。气流受限是由于粘 液分泌过多，肺气肿和细支气管炎所致。突变或野生型CFTR的活化剂提供C0PD中常见的 粘液分泌过多和粘液纤毛廓清率减低的潜在治疗。具体而言，增加跨越CFTR的阴离子分泌 可W有利于体液转运进入气道表面液体，W水化粘液，优化纤毛周围的体液粘度。该将引起 粘液纤毛廓清率增强和与coro有关的症状减少。干眼病是W巧水产生降低和异常巧膜脂 质，蛋白质与粘蛋白行为为特征的。干眼有很多原因，其中一些包括年龄，Las化眼手术，关 节炎，药物治疗，化学/热灼伤，变态反应和疾病，例如囊性纤维化和斯耶格伦氏综合征。增 加经由CFTR的阴离子分泌将增强体液从角膜内皮细胞和眼周围分泌腺体的转运，W增加 角膜的水化作用。该将有助于缓解与干眼病有关的症状。斯耶格伦本文档来自技高网...

【技术保护点】
式VI的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R'1各自为：m为0‑4；RP为任选取代的C1‑C6脂族基，其中至多其中的两个碳单元任选和独立地被‑CO‑，‑CONRN‑，‑CO2‑，‑OCO‑，‑NRNCO2‑，‑O‑，‑OCONRN‑，‑NRNCO‑，‑S‑，‑SO‑，‑SO2‑，‑NRN‑替代；RM独立地为‑ZMR11，其中ZM各自独立地为键或任选取代的支链或直链C1‑C6脂族基链，其中ZM中的至多两个碳单元任选和独立地被‑CO‑，‑CONRN‑，‑CO2‑，‑OCO‑，‑CHRN‑，‑NRNCO2‑，‑O‑，‑OCONRN‑，‑NRNCO‑，‑S‑，‑SO‑，‑SO2‑，‑NRN‑替代；R11独立地为RN，卤素，‑OH，‑NH2，‑CN，‑CF3或‑OCF3；RN独立地为氢，任选取代的C1‑C8脂族基，任选取代的环脂族基，任选取代的杂环脂族基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R1为任选取代的C1‑C6脂族基，任选取代的C1‑6烷氧基，任选取代的C3‑C10环脂族基，‑CN，卤素或羟基；R2为氢或任选取代的C1‑C6脂族基；R3和R'3与结合它们的碳原子一起形成任选取代的C3‑C7环脂族基或任选取代的杂环脂族基；R4为任选取代的芳基；且n为0‑3。...

【技术特征摘要】
2007.05.09 US 60/928,3341. 式VI的化合物：或其药学上可接受的盐， 其中：各自为： m为 0-4 ; Rp为任选取代的C1-C6脂族基，其中至多其中的两个碳单元任选和独立地被-CO-，-CO NRn-，-CO2-, -OCO-，-NRnCO2-, -0-，-OCONRn-, -NRnCO-, -S-，-SO-，-SO2-, -NRn-替代； Rm独立地为-ZmR11，其中Zm各自独立地为键或任选取代的支链或直链C1-C6脂族基链， 其中Zm中的至多两个碳单元任选和独立地被-C0-，-C0NRn-，-C02-，-0C0-，-CHRn-，-NRnCO2-, -0-，-OCONRn-，-NRnC〇-，-S-，-SO-，-S02-，-NRn-替代； R11 独立地为RN，卤素，-0H，-NH2, -CN，-CF3 或-OCF3 ; Rn独立地为氢，任选取代的C1-C8脂族基，任选取代的环脂族基，任选取代的杂环脂族 基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基； R1为任选取代的C1-C6脂族基，任选取代的CV6烷氧基，任选取代的C3-C10环脂族 基，-CN,卤素或轻基； R2为氢或任选取代的C1-C6脂族基； R3和R' 3与结合它们的碳原子一起形成任选取代的C3-C7环脂族基或任选取代的杂环 脂族基； R4为任选取代的芳基；且η为 〇-3。2. 权利要求1的化合物，其中R4选自：3. 权利要求2的化合物，其中R4为（b)。4. 权利要求1的化合物，其中R1为甲基。5. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式VIA:或其药学上可接受的盐， 其中： R，d 其中m为 0-4 ; R1为C1-C6脂族基，卤素或-CN;且R4选自：6. 权利要求5的化合物，其中R1为甲基。7. 权利要求5的化合物，其中R'i为：8. 权利要求5的化合物，其中R'i为：9. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式VIB:或其药学上可接受的盐， 其中：R，d 其中：m为 0-4 ; R1为C1-C6脂族基，卤素或-CN;且 R4选自：10. 权利要求9的化合物，其中Rl为甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·哈迪达鲁阿，P·D·J·格鲁滕休斯，周竞兰，B·贝尔，M·米勒，J·麦卡特内，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US