一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法技术

本发明专利技术公开了一种酶法拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，属于医药化工领域。该方法以式（I）所示的DL-缬沙坦酯为原料，在脂肪酶的作用下水解得到式（IIa）所示的L-缬沙坦和式（Ia）所示的D-缬沙坦酯，其中式（Ia）所示的D-缬沙坦酯经过碱水解且外消旋得到式（II）所示的DL-缬沙坦，再通过酯化得到式（I），可再用于酶促反应。本发明专利技术工艺简洁，适用范围广泛，环境污染小，原子利用率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药生物化工
，具体涉及一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备 L-缬沙坦的方法。
技术介绍
缬沙坦(Valsartan)，化学名Ν-α-戊酰基)-Ν-苄 基]-L-缬氨酸，是第二个上市的血管紧张素II(AngII)受体拮抗剂，该药避免了钙拮抗剂 和ACE抑制剂的不良反应，可用于治疗各种类型高血压，具有疗效显著、耐受性好的优点，目 前已经成为治疗高血压药物的一线药。 目前，关于缬沙坦的合成方法的国内外报道有很多，例如US5399578、US7199144、 TO2012001484等。然而，缬沙坦作为手性药物，在合成过程中，特别是工艺最后阶段要在碱 性条件下对缬沙坦酯进行水解，其手性中心受到反应条件的影响容易消旋化，生成D-型异 构体，导致其光学纯度降低。因此在生产过程中，缬沙坦粗品需经过多次精制才能有效地控 制异构体的含量，从而大大降低产物收率。 根据文献报道，对于缬沙坦D-型异构体的去除，主要有三种方法：（1)采用粗品成 盐再酸化析晶的方法。专利CN201110295707.6和CN201210045388.8报道，将缬沙坦粗品溶 于无机碱的水溶液成盐，再用无机酸水溶液酸化，降温析晶、离心干燥得到高纯度的缬沙 坦;专利CN201110032265.6则是将缬沙坦粗品溶于碱或者强碱弱酸盐中成盐后，再用活性 炭、大孔吸附树脂吸附，最后经酸酸化得到精制产品。（2)采用混合溶剂重结晶的方法。专利 CN200910001859.3报道采用丁酮或丁酮与酯类、醚类混合溶剂精制，显著降低异构体的含 量;专利CN201310407962.4则是采用醇溶剂-酯溶剂体系；专利CN201310047701.6将粗品加 入酯溶剂溶解后，再加入烷烃溶剂，搅拌程序降温析晶，得到纯品。（3)采用晶种诱导析晶的 方法。专利CN201110303358.8报道将粗品溶于酯溶剂中，再加入晶种析晶得到精制品。 以上方法各有优缺点，但根据报道，上述方法仅对异构体含量在10%以下的粗品有 效，因此反复多次精制是必须的，由此使得产品综合收率大大降低，在实际生产过程中，会 有大量的物料损失，原子利用率低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种脂肪酶来拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，该方 法工艺简洁，适用范围广泛，环境污染小，原子利用率高。 本专利技术采用的技术方案是： 所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于包括以下工艺 步骤： (1) 以式⑴所示的DL-缬沙坦酯为原料，在pH为4.0~9.0的缓冲溶液中，加入有机溶剂 及脂肪酶，在10~60°C温度下反应0.5~72小时； (2) 反应液降温冷却至5~10°C，加碱调节pH值至6~8,有大量固体析出，抽滤，干燥得 式(la)所示的D-缬沙坦酯粗品； (3) 滤液用酸调节pH至1~2,用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，降温冷却至析晶，抽滤，干燥 得式（Ila)所示的L-缬沙坦粗品； (4) 将式(Ila)所示的L-缬沙坦粗品溶于酯类溶剂，加热升温至溶清，再搅拌阶梯降温， 抽滤、干燥得精制品； (5 )将式（Ia)所示的D-缴沙坦酯粗品在pΗ值为10~14的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液 中，控制反应温度在10~80°C水解反应1~10小时，再用4mol/L的盐酸调节pH至2~5,有大 量固体析出，抽滤、干燥得外消旋产物式(II)所示的DL-缬沙坦； (6)将式(II)所示的DL-缬沙坦溶于醇中，在0~5°C下滴加氯化亚砜，滴加完毕后，升温 至50~60°C酯化反应2~9小时，减压浓缩得式（I)所示的DL-缬沙坦酯，作为底物再次用于 酶促反应； 其反应式如下：其中，R为C1~C5的烷基、苄基或取代苄基。 所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（1)中 所述的缓冲溶液为磷酸氢钠-磷酸二氢钠缓冲溶液、磷酸氢钾-磷酸二氢钾缓冲溶液，其pH 值为6.0~8.0，其体积用量以原料式（I)所示的DL-缬沙坦酯的质量计为3~50mL/g。 所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（1)中 所述的有机溶剂为C1~C8的脂肪酸酯、C1~C5的卤代烷烃、醇类、酮类、N，N-二甲基甲酰胺、 DMS0或乙腈，其体积用量是缓冲溶液体积用量的5%~20%，优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙 醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、DMS0或乙腈。 所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤⑴中 所述的脂肪酶包括:酸性脂肪酶、中性脂肪酶或碱性脂肪酶，所述的脂肪酶加入量以式（I) 所述的DL-缴沙坦质量计为0.01~0.2g/g。所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（1)中 所述的反应温度为20~40°C，反应时间为12~48小时。所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤(2)中 所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤(3)中 滤液用4mol/L的盐酸调节pH至1~2,用乙酸乙酯萃取，减压浓缩至原体积的1/4~1/2,降温 冷却至0~5°C析晶，抽滤，干燥得式(Ila)所示的L-缬沙坦粗品。所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤(4)中 所述的酯类溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸异丁酯，其体积用量以式（la)所示 的L-缴沙坦粗品质量计为5~8mL/g。所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤(4)中 加入升温至35~40°C溶清，在搅拌阶梯降温，第一阶段温度20~25°C，保温析晶10小时，再 降温至0~5°C，保温析晶4小时。 所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤(6)中 所述的醇为C1~C5的脂肪醇、苯甲醇或取代苯甲醇，其体积用量以式(II)所示的DL-缬沙坦 质量计为5~lOmL/g，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或苄醇。 本专利技术中脂肪酶为：丹麦诺维信公司LipozymeTLIM、LipozymeRMIM、Novozym 435和日本天野酶制剂公司LipasePSIM、LipaseAK和LipaseAS。 相对于现有技术，本专利技术合成方法的有益效果在于： 本专利技术不仅适用于消旋的DL-缬沙坦甲酯的拆分，亦适用于L-缬沙坦甲酯中D-型异构 体的去除。本专利技术同时适用于目前L-缬沙坦生产过程中，对母液料的回收重利用。本专利技术制 备工艺简单、生产成本低、环境污染小，是一条绿色化合成工艺。【具体实施方式】 以下以具体实施例来说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限于此： 实施例1L-缴沙坦粗品及D-缴沙坦酯粗品的制备 在225mL的磷酸氢钠-磷酸二氢钠缓冲溶液(pH=4.0)中加入原料DL-缬沙坦甲酯(4.5g，O.Olmol)，再加入有机溶剂乙酸乙酯12mL，机械搅拌，控制反应液温度在20°C，加入脂肪酶 丹麦诺维信公司LipozymeTLIM(0.9g，0.2g/g)进行水解反应1小时； 反应液降温冷却至5~10°C，加氢氧化钠调节pH值至7,有大量固体析出本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种脂肪酶拆分DL‑缬沙坦酯制备L‑缬沙坦的方法，其特征在于包括以下工艺步骤：（1）以式（I）所示的DL‑缬沙坦酯为原料，在pH为4.0～9.0的缓冲溶液中，加入有机溶剂及脂肪酶，在10～60℃温度下反应0.5～72小时；（2）反应液降温冷却至5～10℃，加碱调节pH值至6～8，有大量固体析出，抽滤，干燥得式（Ia）所示的D‑缬沙坦酯粗品；（3）滤液用酸调节pH至1～2，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，降温冷却至析晶，抽滤，干燥得式（IIa）所示的L‑缬沙坦粗品；（4）将式（IIa）所示的L‑缬沙坦粗品溶于酯类溶剂，加热升温至溶清，再搅拌阶梯降温，抽滤、干燥得精制品；（5）将式（Ia）所示的D‑缬沙坦酯粗品在pH值为10～14的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中，控制反应温度在10～80℃水解反应1～10小时，再用4mol/L的盐酸调节pH至2～5，有大量固体析出，抽滤、干燥得外消旋产物式（II）所示的DL‑缬沙坦；（6）将式（II）所示的DL‑缬沙坦溶于醇中，在0～5℃下滴加氯化亚砜，滴加完毕后，升温至50～60℃酯化反应2～9小时，减压浓缩得式（I）所示的DL‑缬沙坦酯，作为底物再次用于酶促反应；其反应式如下：；其中，R为C1～C5的烷基、苄基或取代苄基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：夏建胜，陈德响，
申请(专利权)人：天台宜生生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33