本发明专利技术涉及3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸(式(I))的晶型，包含该晶型的药物组合物和剂型，制备该晶型的方法和将其用于治疗、预防或控制疾病的方法，所述疾病通过调节翻译提前终止或无义-介导的mRNA降解而改善。
【技术实现步骤摘要】
,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型的制作方法【专利摘要】本专利技术涉及,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸(式(I))的晶型，包含该晶型的药物组合物和剂型，制备该晶型的方法和将其用于治疗、预防或控制疾病的方法，所述疾病通过调节翻译提前终止或无义-介导的mRNA降解而改善。【专利说明】3-巧-(2-氣苯基）-腰二睡-3-基]-苯甲酸的晶 型 本申请是申请日为2007年09月24日、申请号为200780043582. X、名称为 "3-嗯二哇-3-基]-苯甲酸的晶型"的专利技术申请的分案。 本申请要求2006年9月25日提交的美国临时申请号60/847, 326的优先权，其在 此通过全文引用并入本专利技术。 1.专利
本专利技术涉及化合物3-嗯二哇-3-基]-苯甲酸的晶型， 包含该晶型的药物组合物和剂型，制备该晶型的方法和将其用于治疗、预防或控制疾病的 方法，所述疾病通过调节翻译提前终止或无义-介导的mRNA降解而改善。 2.专利技术背景 如2006年1月31日授权的美国专利号6, 992, 096B2所述（其在此通过全文引 用并入本专利技术），1，2, 4-嗯二哇化合物可用于治疗、预防或控制疾病，所述疾病通过调节 翻译提前终止或无义-介导的mRNA降解而改善。一种该样的化合物为3-嗯二哇-3-基]-苯甲酸。 制药领域已知，化合物的固体形式如盐、晶型（比如多晶型）影响例如该化合物的 溶解度、稳定性、流动性、可分觸性（化actability)、和可压缩性W及W该化合物为基础的 药物产品的安全性和功效（参见，例如，Knapman, K. Modern Drug Discoveries, 2000:53)。 单个药物产品中固体形式对相应药物产品的安全性和功效的潜在影响是如此重要W致于 美国食品与药品管理局要求对在美国销售的每种药物产品中使用的每种化合物的固体形 式，例如晶型进行识别和控制。因此，1，2, 4-嗯二哇苯甲酸的新晶型可推进用于治疗、预防 或控制疾病的制剂的开发，所述疾病通过调节翻译提前终止或无义-介导的mRNA降解而改 善。本专利技术提供了该样的新晶型，例如3-嗯二哇-3-基]-苯甲 酸的晶型。 本申请第二节中任何参考文献的引用并不能被理解为承认所述参考文献为本申 请的现有技术。 3.
技术实现思路
本专利技术提供了 3--苯甲酸的新晶型，该 化合物具有W下化学结构（I):【权利要求】1.制备3-噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型的方法，该晶型包 括通过如下至少一项表征的A晶型： (a) 在 150K 测得的晶胞参数：a=24,220 A; b=3,74640 A; c=27,4678 A; a = 90。； e = 92, 9938。； Y = 90。；丨:=2489J8( I 7) A.' Z = 8 ;计算密度（dcalc;，g cm-3)为 1，517g cm_3 ;空间群为 PS1AiOio. 14); (b) 在用Cu Ka放射线测量时具有包含至少三个选自以下所列位置的峰位置 (° 2 0 ±0. 2)的 X-射线粉末衍射图谱4.96,6.39，10.10，11.54，12.62，12.81，13.92，14. 16, 14. 55, 14. 88, 15. 07, 15. 58, 16. 27, 16. 61，18. 74, 18. 94, 19. 28, 19. 94, 20. 27, 20. 74, 20 ? 97, 21. 22, 21. 93, 22. 58, 22. 80, 23. 00, 23. 79, 24. 14, 24. 46, 25. 44, 25. 64, 26. 07, 26. 34, 2 6. 74, 27. 06, 27. 79, 28. 42, 29. 09, 30. 48 ； (c) 从约33°C加热至约205°C时小于样品总质量约1 %的质量损失的热重分析温度曲 线. (d) 具有峰值温度在大约244°C的吸热现象的差示扫描量热温度曲线；和 (e) 与如下所示坐标相等的小数原子坐标：其中所述方法包括： (1)从溶剂结晶获得A晶型，包括： (a) 从甲醇、叔丁醇、1-丁醇、乙腈、异丙醇（IPA)、异丙醚、二甲基甲酰胺、庚烷、醋酸异 丙酯、甲苯和/或水结晶获得A晶型；或 (b) 从乙腈、叔丁醇、异丙醇或异丙醚缓慢蒸发结晶获得A晶型；或 (c) 从1-丁醇、双甲氧基醚、叔丁醇、二甲基甲酰胺和水的混合物、异丙醚、以及叔丁 醇：水的混合物（3 :2的比例）、1摩尔当量甲醇和1摩尔当量氯化钠快速蒸发结晶获得A晶 型；或 (2) 将B晶型在60°C下暴露至79%的相对湿度；或 (3) 在环境温度或低于环境温度下碾磨B晶型；或 (4) 在甲基异丁基酮中或者在二噁烷和水的1 :1的混合物中将B晶型制浆；或 (5) 升华或加热B晶型； 其中B晶型中每摩尔B晶型的最大溶剂结合摩尔当量小于6、小于5、小于4、小于3、小 于2、小于1. 5、小于1、小于0. 75、小于0. 5、或小于0. 25。2. 药物组合物，其包含可根据权利要求1的方法制备的晶型，以及可选的一种或多种 载体、赋形剂或稀释剂。3. 权利要求2所述的药物组合物，其中该药物组合物适于口服、粘膜、肠胃外、透皮或 局部给药；和/或其中该药物组合物是单一单位口服剂型。4. 可由权利要求1的方法获得的晶型在制备用于调节细胞中翻译提前终止和/或无 义-介导的mRNA降解的抑制的药物中的用途。5. 可由权利要求1的方法获得的晶型在制备用于治疗或预防与提前终止密码子有关 的疾病或紊乱的药物中的用途；可选地，其中 所述与提前终止密码子有关的疾病或紊乱是多发性内分泌瘤（1、2和3型）、淀粉样变 性病、粘多糖病（I和III型）、先天性肾上腺发育不全、结肠腺癌、Von Hippel Landau病、 Menkes综合症、甲型血友病、乙型血友病、胶原VII、Alagille综合症、Townes-Brocks综合 症、横纹肌样瘤、表皮水疱症、赫尔勒氏综合征、Coffin-Lowry综合症、无虹膜、腓骨肌萎缩 症、肌管肌病、X-连锁的肌管肌病、X-连锁的软骨发育不良、X-连锁的无 Y球蛋白血症、 多囊肾病、脊髓性肌萎缩、家族性结肠腺癌、丙酮酸脱氢酶缺乏、苯丙酮酸尿症、1型神经纤 维瘤、2型神经纤维瘤、阿尔茨海默氏病、Tay Sachs病、Rett综合症、Hermansky-Pudlak综 合症、外胚层发育不良/皮肤易碎性综合症、Leri-Weill软骨骨生成障碍、佝偻病、血磷酸 盐过低、肾上腺白质营养不良、回旋萎缩、动脉粥样硬化、感觉神经性耳聋症、肌张力障碍、 Dent病、急性间歇性卩卜啉病、Cowden病、Herlitz表皮水疱症、Wilson病、Treacher-Collins 综合症、丙酮酸激酶缺乏、巨大症、侏儒症、甲状腺机能减退、甲状腺机能亢进、衰老、肥胖、 帕金森氏症、C型Niemann Pick' s病、囊性纤维化、肌营养不良、心脏病、肾结石、共济失 调毛细血管扩张、家族性高胆固醇血症、色素性视网膜炎、溶酶体贮积病、结节性硬化症、 Duchenne肌营养不良或Marfan综合症；或 所述与提前终止密码子有关的本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备3‑[5‑(2‑氟苯基)‑[1,2,4]噁二唑‑3‑基]‑苯甲酸的晶型的方法，该晶型包括通过如下至少一项表征的A晶型：(a)在150K测得的晶胞参数：α＝90°；β＝92,9938°；γ＝90°；Z＝8；计算密度(dcalc,g cm‑3)为1,517g cm‑3；空间群为P21/n(no.14)；(b)在用Cu Kα放射线测量时具有包含至少三个选自以下所列位置的峰位置(°2θ±0.2)的X‑射线粉末衍射图谱4.96,6.39,10.10,11.54,12.62,12.81,13.92,14.16,14.55,14.88,15.07,15.58,16.27,16.61,18.74,18.94,19.28,19.94,20.27,20.74,20.97,21.22,21.93,22.58,22.80,23.00,23.79,24.14,24.46,25.44,25.64,26.07,26.34,26.74,27.06,27.79,28.42,29.09,30.48；(c)从约33℃加热至约205℃时小于样品总质量约1％的质量损失的热重分析温度曲线；(d)具有峰值温度在大约244℃的吸热现象的差示扫描量热温度曲线；和(e)与如下所示坐标相等的小数原子坐标：其中所述方法包括：(1)从溶剂结晶获得A晶型，包括:(a)从甲醇、叔丁醇、1‑丁醇、乙腈、异丙醇(IPA)、异丙醚、二甲基甲酰胺、庚烷、醋酸异丙酯、甲苯和/或水结晶获得A晶型；或(b)从乙腈、叔丁醇、异丙醇或异丙醚缓慢蒸发结晶获得A晶型；或(c)从1‑丁醇、双甲氧基醚、叔丁醇、二甲基甲酰胺和水的混合物、异丙醚、以及叔丁醇：水的混合物(3：2的比例)、1摩尔当量甲醇和1摩尔当量氯化钠快速蒸发结晶获得A晶型；或(2)将B晶型在60℃下暴露至79％的相对湿度；或(3)在环境温度或低于环境温度下碾磨B晶型；或(4)在甲基异丁基酮中或者在二噁烷和水的1：1的混合物中将B晶型制浆；或(5)升华或加热B晶型；其中B晶型中每摩尔B晶型的最大溶剂结合摩尔当量小于6、小于5、小于4、小于3、小于2、小于1.5、小于1、小于0.75、小于0.5、或小于0.25。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：尼尔·G·阿姆斯泰德，彼得·承佑·黄，穆英春，
申请(专利权)人：PTC医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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