一种前药、其制备方法、药物组合物及其用途技术

本发明专利技术公开了一种如式I所示的含有类核苷结构的前药或其互变异构体、立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物，同时公开了其制备方法，以及由其组成的药物组合物及其作为抗丙型肝炎药物的用途。该类化合物或其药物组合物可用于丙型肝炎的治疗，同时具有保护肝组织、肝细胞、改善肝功能、降低氨基转移酶等作用。

Prodrugs, methods for their preparation, pharmaceutical compositions and uses thereof

The invention discloses a as shown in formula I structure containing nucleoside prodrugs or tautomers, stereoisomers, mixture of stereoisomers or pharmaceutically acceptable solvates, the invention discloses a preparation method thereof, and pharmaceutical compositions composed and their use as anti hepatitis C drug. The compounds or their pharmaceutical compositions can be used for the treatment of hepatitis C, and have the functions of protecting liver tissues, liver cells, improving liver function and reducing aminotransferase.

【技术实现步骤摘要】
一种前药、其制备方法、药物组合物及其用途
本专利技术属于药物化学领域。具体而言，本专利技术涉及一种如下通式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药、药学上可接受的盐或其溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其作为抗丙型肝炎药物的用途。
技术介绍
丙型肝炎是丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，以下简称HCV)引起的一种严重威胁人类健康的肝脏疾病。1978年，丙肝病毒被首次发现；1989年，完成基因序列测定，HCV被确认为非甲型、非乙型肝炎的又一种主要病原体。根据HCV基因组异质性特性，目前可以分为6种类型，30个亚型。感染的类型有较强的地域性，我国以1型为主。2011年的研究表明，中国HCV感染者中，1型占58.2％，其中基因1a型为1.4％，基因1b型为56.8％。目前，全球范围内HCV感染者超过2亿，占世界总人口的3.3％。美国约有320万感染者，中国HCV患者超过了4000万人次，居世界之首，很多HCV感染者同时是乙肝甚至艾滋病患者，这增加了治疗的复杂性。目前还没有正式获得批准的丙肝疫苗，所以防止丙肝传播仍面临挑战。已有的慢性感染者病情正在发展中，预计未来10-20年将会迎来发病高峰。临床上治疗丙肝的标准方案是聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林，治愈标准是在治疗后24周内血液检测不到HCV的RNA。这种治疗方式副作用较大，包括抑郁、疲乏、流感样症状和贫血症等；治疗成本较高，标准疗程需要48周，费用约40,000美元。为解决上述问题，近年来针对丙肝病毒RNA基因序列的抗丙肝病毒的小分子化合物药物研发迅速成为热点，抗病毒药物将从干扰素时代进入小分子药物时代。目前，已有许多HCV蛋白酶抑制剂得到广泛研究，其中Telaprevir(替拉瑞韦，VX-950，商品名Incivek)和Boceprevir(波西普韦，SCH-503034，商品名Victrelis)已于2011年被批准上市。非结构蛋白NS5A的抑制剂也是一种作用于丙肝病毒RNA链的特异性抗病毒药物，多种基因型HCV病毒均具有显著的抑制作用。此外，以NS5B聚合酶为靶点的药物分为核苷类和非核苷聚合酶抑制剂两类。其中的Sofosbuvir是迄今为止最为高效的抗HCV药物，可有效对抗HCV基因型1、2、3、4和6感染。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的抗HCV病毒和保肝、护肝双功能药物，使其发挥双功能药物的作用，具有口服生物利用度高，代谢性质好的优点，可以用于治疗病毒性肝炎等症。本专利技术的一个目的是提供一种通式I所示的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物。本专利技术的另一个目的是提供本专利技术提供的化合物的制备方法。本专利技术的又一个目的是提供通式I所示的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或者溶剂合物作为NS5B抑制剂，保护肝细胞、肝脏组织，改善肝功能的用途，以及在制备治疗病毒性肝炎中的应用。本专利技术的再一个目的是提供包含通式I所示的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物中的一种或多种的药物组合物。本专利技术的再一个目的是提供一种治疗病毒性肝炎，同时保护肝细胞、肝脏组织，改善肝功能的方法。本专利技术采用如下所述的技术方案：根据本专利技术的一个方面，本专利技术保护一种化合物，其具有通式I所示的结构，或其立体异构体、立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或者具有通式I所示的前药：其中，X为羟基或F、Cl、Br；R为Linker为或不存在，A来自于已经上市的用于治疗或辅助治疗肝病的药物或其衍生物；R1为H或C1-C5烷基；n为1-19的整数。在所述通式I中，进一步优选的化合物为通式II-A所示含有类核苷结构的前药或其立体异构体、立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中，X为羟基或F、Cl、Br；Linker为或不存在；R1为H或C1-C5烷基；n为1、2、3、4或5；R3、R4各自独立地为H或C1-C5烷基。在所述通式II-A中，进一步优选的化合物为通式II-Aa或者式II-Ab所示的结构或其互变异构体、光学异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物：其中，X为羟基或F、Cl、Br；Linker为或不存在；R1为H或C1-C5烷基；n为1、2、3、4或5；R3、R4各自独立地为H或C1-C5烷基。在所述通式I中，进一步优选为的化合物为通式II-B所示的结构或其互变异构体、光学异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物：其中，X为羟基或F、Cl、Br；Linker为或不存在；R1为H或C1-C5烷基；n为1、2、3、4或5；R3、R4各自独立地为H或C1-C5烷基。在所述通式II-B中，进一步优选为通式II-Ba或式II-Bb所示的结构或其光学异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：其中，X为羟基或F、Cl、Br；Linker为或不存在；R1为H或C1-C5烷基；n为1、2、3、4或5；R3、R4各自独立地为H或C1-C5烷基。在所述通式I中，进一步优选为通式II-A-A(1)所示含有硫普罗宁结构的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物：其中，X为羟基或F、Cl、Br，Linker为R1为H或C1-C5烷基，n为1-19的整数。或者，作为优选，在所述通式II-A-A(1)中，进一步优选为下述通式II-A-A(2)所示含有硫普罗宁结构的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物：上式中：X、LinkerA、R1、n定义同上式II-A-A(1)。在所述通式II-A-A(1)中，进一步优选为以下含有硫普罗宁结构的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物：其中，X为羟基或F、Cl、Br；R1为H或C1-C5烷基，n为1、2、3、4或5。或者，作为优选，在所述通式II-A-A(1)中，进一步优选为以下含有硫普罗宁结构的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物：其中，X、R1、n定义同上。或者，作为优选，在所述通式II-A-A(1)中，进一步优选为以下含有硫普罗宁结构的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物：其中，X、R1、n定义同上。在所述通式II-A-A(1)中，进一步优选为以下含有硫普罗宁结构的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物：其中，R1为H或C1-C5烷基，n为1、2、3、4或5。在所述通式I所示的化合物中，进一步优选的具体化合物为下列化合物之一：或上述优选化合物的立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本专利技术的另一个目的是提供通式II-A化合物的制备方法，所述方法包括：1)式III化合物与式IV-A化合物反应得到式V-A化合物，2)式V-A化合物经过脱保护反应得到式II-A化合物；其中，X为羟基或卤素(F、Cl、Br)；Linker为或不存在；n为1、2、3、4或5；R1为H或C1-C5烷基；R3、R4各自独立地为H或C1-C5烷基；LG为离去基团，优选为卤素；Z为巯基保护基团，优选为三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-双甲氧基三苯甲基。本专利技术的另一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其具有式I所示结构，或式I所示结构化合物的互变异构体、光学异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物：

【技术特征摘要】
2015.12.15 CN 20151093290421.一种化合物，其具有式I所示结构，或式I所示结构化合物的互变异构体、光学异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物：其中，X为羟基或F、Cl、Br；R为Linker为或不存在，A来自于用于治疗或辅助治疗肝病的药物或其衍生物；R1为H或C1-C5烷基；n为1-19的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II-A所示的结构或其互变异构体、光学异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物：其中，X为羟基或F、Cl、Br；Linker为或不存在；R1为H或C1-C5烷基；n为1、2、3、4或5；R3、R4各自独立地为H或C1-C5烷基。3.根据权利要求2所述的化合物，其具有式II-Aa或者式II-Ab所示的结构或其互变异构体、光学异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物：其中，X为羟基或F、Cl、Br；Linker为或不存在；R1为H或C1-C5烷基；n为1、2、3、4或5；R3、R4各自独立地为H或C1-C5烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II-B所示的结构或其互变异构体、光学异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物：其中，X为羟基或F、Cl、Br；Linker为或不存在；R1为H或C1-C5烷基；n为1、2、3、4或5；R3、R4各自独立地为H或C1-C5烷基。5.根据权利要求4所述的化合物，其具有式II-Ba或式II-Bb所示的结构或其光学异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：其中，X为羟基或F、Cl、Br；Linker为或不存在；R1为H或C1-C5烷基；n为1、2、3、4或5；R3、R4各自独立地为H或C1-C5烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其为式II-A-A所示含有硫普罗宁结构的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物：其中，X为羟基或F、Cl、Br，Linker为R1为H或C1-C5烷基，n为1-19的整数。7.根据权利要求6所述化合物，其为式II-A-Aa、式II-A-Ab、式II-A-Ac、式II-A-Ad分别所示的含有硫普罗宁结构的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中，X为羟基或F、Cl、Br；R1为H或C1-C5烷基，n为1、2、3、4或5。8.根据权利要求7所述的化合物，其为式II-A-Aa1、式II-A-Ab1、式II-A-Ac1、式II-A-Ad1分别以下所示的含有硫普罗宁结构的前药或其互变异构体、立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物：其中，R1为H或C1-C5烷基，n为1、2、3、4或5。9.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下所示的结构或以下所示结构化合物的互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、药学上可接受的盐或溶剂合物：10.一种式II-A所示的化合物的制备方法，步骤为：1)式III化合物与式IV-A化合物反应得到式V-A化合物，2)式V-A化合物经过脱保护反应得到式II-A化合物；其中，X为羟基或F、Cl、Br；Linker为或不存在；n为1、2、3、4或5；R1为H或C1-C5烷基；R3、R4各自独立地为氢原子或C1-C5烷基；LG为离去基团；Z为巯基保护基团。11.一种式II-B所示的化合物的制备方法，步骤为：1)式III化合物与式IV-B化合物反应得到式V-B化合物；2)式V-B化合物经脱保护反应得到式II-B化合物；其中，X为羟基或F、Cl、Br；Linker为或不存在；n为1、2、3、4或5；R1为H或C1-C5烷基；R3、R4各自独立地为氢原子或C1-C5烷基；LG为离去基团；Z为巯基保护基团。12.一种式II-A-Aa所示的化合物的制备方法，可以由通式III化...

【专利技术属性】
技术研发人员：周星露，刘兴国，董晓武，
申请(专利权)人：杭州和正医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33