酪蛋白激酶1ε抑制剂的晶型、制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种酪蛋白激酶1ε抑制剂的晶型、晶型的制备方法及其应用。具体地，本发明专利技术涉及化合物(S)

【技术实现步骤摘要】
酪蛋白激酶1
ε
抑制剂的晶型、制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于化学药物晶型工艺以及药物制备
，具体是涉及化合物(S)
‑2‑
(1
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(2,3
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)乙基)
‑5‑
氯
‑3‑
苯基喹唑啉
‑
4(3H)酮甲烷磺酸盐的晶型、晶型的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]蛋白激酶在信号转导中发挥着重要作用，可通过磷酸化底物蛋白介导胞内信号转导，是一类重要的药物靶标。酪蛋白激酶1(CK1)属于丝氨酸
‑
苏氨酸激酶家族，在哺乳动物中存在七种亚型：
ɑ
、β、γ1、γ2、γ3、δ和ε。这些亚型参与了Wnt信号转导、昼夜节律、细胞信号转导、膜转运、DNA复制、DNA损伤和RNA代谢，可以调节机体功能。
[0003]酪蛋白激酶1ε(CK1ε)是CK1家族中的一个重要亚型，是各种细胞生长和存活过程的关键调节剂，除了在调节昼夜节律中具有重要作用，在癌症的发生和发展中同样重要。例如，通过药物抑制或shRNA
‑
介导切除CK1ε后可以阻碍多种癌症的生长和生存，包括胰腺癌、肉瘤、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、白血病等。研究表明，由于CK1基因缺乏底物特异性，CK1ε调节肿瘤生长和生存的作用机制尚不清楚，可能与Akt、MYC、β
‑
连环蛋白等(Varghese等人，Scientific Reports,2018,8:13621)。另外，CK1ε作为调节Wnt信号通路的重要组成部分，可以驱动慢性淋巴细胞白血病(CLL)的发生与发展。CK1ε在CLL患者中显著上调，通过抑制CK1ε从而阻断CLL的发展，且不会影响BCR相关通路；另外，CK1ε还可增强BCR通路BTK抑制剂ibrutinib的体内外抗肿瘤活性。
[0004]因此，CK1ε也是重要的抗肿瘤靶标(Janovska等人，Blood,2019,11:1206～1218)。因此，开发具有抑制CK1ε功能的药物，将在多种疾病如癌症和自身免疫性疾病中发挥重要的治疗作用。
[0005]同一种药物分子形成多种晶型的现象称为药物多晶型现象，在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。不同晶型可能会在熔点、溶解度、溶出性能、化学稳定性等存在差异，其物理化学性能直接影响到药物的安全和有效性。因此，晶型研究和控制是药物研发过程中的重要研究内容。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种如式(I)所示的酪蛋白激酶1ε抑制剂，即(S)
‑2‑
(1
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(2,3
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)乙基)
‑5‑
氯
‑3‑
苯基喹唑啉
‑
4(3H)酮甲烷磺酸盐的晶型、晶型的制备方法及其应用。
[0007][0008]本专利技术涉及的式(I)所示化合物，即(S)
‑2‑
(1
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(2,3
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)乙基)
‑5‑
氯
‑3‑
苯基喹唑啉
‑
4(3H)酮甲烷磺酸盐，该化合物为新型的酪蛋白激酶1ε(CK1ε)抑制剂，具有强效的体外CK1ε激酶、体外抗肿瘤细胞抑制活性和体内抗肿瘤活性，因此对该化合物进行相关的晶型研究，有望使其更好地应用于临床。
[0009]式(I)化合物在不同结晶条件下得到的一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X
‑
射线
‑
粉末衍射检测，发现了A、B、C、D、E、F、I的不同晶型，并对其水溶解度、稳定性、大鼠、比格犬口服药代动力学进行了相关研究。
[0010]本专利技术采用如下的技术方案：
[0011]本专利技术所提供的磷脂酰肌醇
‑3‑
激酶抑制剂，为式(I)化合物：
[0012][0013]具有A、B、C、D、E、F、I的不同晶型。
[0014]进一步地，
[0015]一种式(I)所示化合物的晶型A，使用Cu
‑
Kα辐射得到以2θ角表示的X
‑
射线粉末衍射图谱，在7.848
±
0.2度、11.618
±
0.2度、15.562
±
0.2度、15.853
±
0.2度、20.185
±
0.2度、25.655
±
0.2度处有特征峰。
[0016]作为对晶型A的优选，其同时在11.926
±
0.2度、15.271
±
0.2度、20.185
±
0.2度、21.851
±
0.2度、24.799
±
0.2度处有特征峰。作为对晶型A的进一步优选，其同时在8.531
±
0.2度、10.730
±
0.2度、15.176
±
0.2度、22.826
±
0.2度、25.369
±
0.2度处有特征峰。作为更进一步优选，其同时在23.506
±
0.2度、25.369
±
0.2度处存在特征峰。
[0017]作为对晶型A的更进一步优选，其同时在5.005
±
0.2度、10.000
±
0.2度、18.185
±
0.2度、19.499
±
0.2度、23.226
±
0.2度、27.070
±
0.2度处有特征峰。
[0018]作为晶型A更为具体的优选，所述晶型A具有如实施例中表1所示的特征峰数据。
[0019]作为晶型A更为具体的优选，所述晶型A具有如图1所示的X
‑
射线粉末衍射图谱。
[0020]一种式(I)所示化合物的晶型B，使用Cu
‑
Kα辐射得到以2θ角表示的X
‑
射线粉末衍射图谱，在10.739
±
0.2度、11.961
±
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示酪蛋白激酶1ε抑制剂的晶型A，其特征在于，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为7.848
±
0.2度、11.618
±
0.2度、15.562
±
0.2度、15.853
±
0.2度、20.185
±
0.2度、25.655
±
0.2度处显示特征峰：2.根据权利要求1所述的晶型A的制备方法，其特征在于，其同时在11.926
±
0.2度、15.271
±
0.2度、21.851
±
0.2度、24.799
±
0.2度处有特征峰。3.一种如权利要求1或2所述的晶型A的制备方法，其特征在于，包括：将式(I)所示化合物加热溶解于溶剂I中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却析晶，得到晶型A；所述溶剂I选自丙酮、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃/异丙醇、四氢呋喃/丙酮、四氢呋喃/乙酸乙酯、1,4
‑
二氧六环/异丙醇。4.一种如式(I)所示化合物的晶型B，其特征在于，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为10.739
±
0.2度、11.961
±
0.2度、13.726
±
0.2度、14.374
±
0.2度、23.714
±
0.2度、24.057
±
0.2度、25.033
±
0.2度处显示特征峰；5.根据权利要求4所述的晶型B，其特征在于，同时在14.809
±
0.2度、18.574
±
0.2度、22.313
±
0.2度、26.125
±
0.2度、26.659
±
0.2度处有特征峰。6.一种如权利要求4或5所述的晶型B的制备方法，其特征在于，包括：将式(I)所示化合物室温溶解于溶剂II中，静置后挥发析晶，得到晶型B；所述溶剂II选自四氢呋喃、丁酮、乙腈/甲基叔丁基醚、丁酮/丙酮。7.一种如式(I)所示化合物的晶型C，其特征在于，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为7.319
±
0.2
°
、8.092
±
0.2
°
、11.763
±
0.2
°
、14.728
±
0.2
°
、15.855
±
0.2
°
、16.265
±
0.2
°
处显示特征峰；
8.一种如权利要求7所述的晶型C的制备方法，其特征在于，包括：将式(I)所示化合物加热溶解于溶剂III中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却析晶，得到晶型C；所述溶剂III选自甲基异丁基酮。9.一种如式(I)所示化合物的晶型D，其特征在于，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为11.308
±
0.2度、17.237
±
0.2度、18.568
±
0.2度、20.213
±
0.2度、21.148
±
0.2度、21.293
±

【专利技术属性】
技术研发人员：周星露，刘兴国，胡苗，朱建荣，吴一哲，
申请(专利权)人：杭州和正医药有限公司，
类型：发明
国别省市：