一种吡咯衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种吡咯衍生物及其制备方法和用途，该类化合物对DHODH具有明显的抑制、阻断作用，可作为DHODH专一性抑制剂，可用以制备治疗真菌感染导致的疾病的药物，还可用于制备农业杀真菌剂，具有广阔的应用前景。具有广阔的应用前景。具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种用作真菌二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂的化合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]DHODH催化嘧啶核苷酸从头合成途径中的第4步反应，它是一种黄素依赖的线粒体酶。嘧啶是RNA和DNA生物合成的关键组成部分，DHODH抑制剂是通过抑制DHODH的活性从而使细胞内的嘧啶核苷酸耗竭，进而抑制细胞的增长。
[0003]已有很多临床证据证明，针对人体二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)的抑制剂可以用于治疗包括癌症，自身免疫疾病，炎症等；针对病毒或真菌的二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂可以分别用于治疗病毒或真菌感染相关疾病。
[0004]侵袭性真菌感染被称为隐藏的杀手，是肿瘤，艾滋病，器官移植等患者最后死亡的一个重要原因。目前，在全球范围内，很多广谱抗生素和其它强效药物的使用导致受真菌感染的患者数量大幅度增加。导致真菌感染的菌种包括曲霉，孢子虫等。对于能够抵抗耐药性感染以及难治型病原体感染的疗法在医学上仍存在高度未满足的需求。全球范围内肺曲霉病的患病率约为300万，欧洲约24万。如未进行及时诊断和长期抗真菌治疗，5年死亡率高达近80％。
[0005]由于很难找到一个与人体相容的药物靶点，所以目前大体只有4类抗真菌药物可用于人体：1)多烯类(例如两性霉素B)：与麦角固醇(真菌膜成分)结合，靶点类似于哺乳动物细胞中的胆固醇；2)唑类药物(例如伊曲康唑)：通过细胞色素p450抑制麦角固醇的合成，细胞色素p450也存在于哺乳动物细胞中；3)烯丙胺(如特比萘芬)：通过真菌特异性酶角鲨烯环氧化酶抑制麦角甾醇合成；4)棘白菌素(例如米卡芬净)：靶向β
‑
葡聚糖的合成，为真菌细胞壁特有，副作用较少。
[0006]使得真菌感染的治疗进一步复杂化的是，在不同的真菌病原体中对所有4类抗真菌药物都有耐药性，这促使研究人员设计新的抗感染策略和药物。因此，进一步开发一类更为高效、更为安全，更少副作用的DHODH抑制剂很有必要，具有重大意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术主要解决的技术问题是提供一种化合物，能够有效抑制真菌。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术采用的一个技术方案是：
[0009]本专利技术提供一种化合物，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
[0010][0011]环A为5～10元环，环A中的选自烷基、杂烷基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰基、亚磺酰胺基；
[0012]环B选自取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂环烷基；
[0013]R1每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、＝O、羟基、
‑
NH2、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酯基、酰基、酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基，或任意两个R1及其相连的原子组成取代或非取代的3～12元环烃环、取代或非取代的3～12元杂烃环；
[0014]所述任意两个R1包括相邻两个取代位点的两个R1，或不相邻两个取代位点的两个R1，或同一取代位点的两个R1；其余类似情况同理。
[0015]R2、R3、R4分别独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、
‑
NH2、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的C2～C10炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基，或R2、R3共同组成取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的3～10元杂烷基，或R2、R3及其相连的原子组成取代或非取代杂芳环；
[0016]R5选自取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；
[0017]R6选自氢、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的烯基；
[0018]R7每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、＝O、羟基、
‑
NH2、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酰基、酯基、酰胺基，磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基，或任意两个R7及其相连的原子组成取代或非取代的3～12元烃环、取代或非取代的3～12元杂烃环；
[0019]R9每次出现时独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、
‑
NH2、＝O、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的C2～C10炔
基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基，或任意两个R9及其相连的原子组成取代或非取代的烃环、取代或非取代的杂烃环；
[0020]Z1、Z2、Z3分别独立选自N或CR8；
[0021]R8每次出现时独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、
‑
NH2、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的C2～C10炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基，或任意两个R8及其相连的原子组成取代或非取代的5～9元烯环、取代或非取代的5～9元杂烯环、取代或非取代的苯环、取代或非取代的5～9元杂芳环；
[0022]或相邻的R8和R9共同组成取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的磺酰胺基、取代或非取代的亚磺酰基、取代或非取代的亚磺酰胺基；
[0023]n1、n2、n3分别独立选自0、1、2、3、4、5、6；n4、n9分别独立选自1、2、3；
[0024]L选自一键、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、NR
10...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：环A为5～10元环，环A中的选自烷基、杂烷基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰基、亚磺酰胺基；环B选自取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂环烷基；R1每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、＝O、羟基、
‑
NH2、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酯基、酰基、酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基，或任意两个R1及其相连的原子组成取代或非取代的3～12元烃环、取代或非取代的3～12元杂烃环；R2、R3、R4分别独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、
‑
NH2、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的C2～C10炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基，或R2、R3共同组成取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的3～10元杂烷基，或R2、R3及其相连的原子组成取代或非取代杂芳基；R5选自取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；R6选自氢、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的烯基；R7每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、＝O、羟基、
‑
NH2、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酰基、酯基、酰胺基，磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基，或任意两个R7及其相连的原子组成取代或非取代的3～12元烃环、取代或非取代的3～12元杂烃环；R9每次出现时独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、
‑
NH2、＝O、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非
的取代基选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基。5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，R1每次出现时独立地选自氢、卤素、＝O、取代或非取代的C1～C4烷基、取代或非取代的2～5元烷氧基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基，或同一取代位点的两个R1与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基，其中R1的取代基选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基；进一步地，R1每次出现时独立地选自氢、卤素、＝O、被卤素取代或非取代的C1～C4烷基、被卤素取代或非取代的3～6元环烷基，或同一取代位点的两个R1与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；进一步地，R1每次出现时独立地选自氢、F、Cl、＝O、被F取代或非取代的C1～C4烷基、被卤素取代或非取代的环丙基、或同一取代位点的两个R1与其相连的原子组成取代或非取代的环丙基。6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物，其特征在于，n1选自0、1、2、3、4；进一步选自0、1、2。7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物，其特征在于，具有式II所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：J、Y、T分别独立选自一键、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CR
21
R
22
、C＝O、NR
23
；R
21
、R
22
、R
23
、R
24
分别独立选自氢、卤素、羟基、取代或非取代的C1～C4烷基、取代或非取代的C1～C4烯基，或R
21
、R
22
及相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；R
21
、R
22
、R
23
、R
24
中的取代基分别独立选自卤素、羟基、
‑
NH2、酯基、酰基、C1～C4烷基、3～6元环烷基；Z1选自N或CR8；R8选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、
‑
NH2、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的C2～C10炔基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的5～9元杂芳基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基，或R8与R
24
及其相连的原子组成取代或非取代的5～7元烯环、取代或非取代的5～7元杂烯环、取代或非取代的苯环、取代或非取代的5～7元杂芳环；R
19
、R
20
分别独立选自氢、卤素、氰基、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取
代或非取代的C2～C10烯基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基，或R
19
、R
20
共同组成＝O，或R
19
、R
20
与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；或R8和R
19
共同组成取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的磺酰胺基、取代或非取代的亚磺酰基、取代或非取代的亚磺酰胺基；R
25
、R
26
、R
27
、R
28
每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NH2、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基，或R
25
、R
26
共同组成＝O，或R
27
、R
28
共同组成＝O，或R
25
、R
26
与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基，或R
27
、R
28
与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；R8、R
19
、R
20
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
中的取代基分别独立选自卤素、C1～C10烷基、3～12元环烷基、2～10元杂烷基、3～9元杂环烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、羟基、氰基、
‑
NH2、羧基、酰基、酯基、酰胺基、苯基、5～9元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基；进一步地，R
21
、R
22
分别独立选自氢、卤素、羟基、被卤素取代或非取代的C1～C4烷基，或R
21
、R
22
及相连的原子组成取代或非取代的环丙基；R
23
选自氢、C1～C4烷基。8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，J选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、CHF、CF2、CHOH、C＝O、NR
23
、Y选自一键、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、CHF、CF2、C＝O、NR
23
；T选自一键、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、CHF、CF2、C＝O、优选地，J选自O、CH2、CF2、CHF、CHOH、C＝O、NH、Y选自一键、O、CH2、C＝O、NH；T选自一键、CH2、C＝O、9.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，环A选自取代或非取代的如下基团：进一步地，环A选自取代或非取代的如下基团：
进一步地，环A选自取代或非取代的如下基团：进一步地，环A选自取代或非取代的如下基团：10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，环A选自取代或非取代的如下基团：11.根据权利要求1～10任一项所述的化合物，其特征在于，L选自一键、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、
‑
(CR
11
R
12
)n5‑
、
‑
C(＝O)NR
16
‑
、C2～C4亚炔基；进一步地，L选自一键、C2～C4亚炔基；更进一步地，L选自一键。12.根据权利要求1～11任一项所述的化合物，其特征在于，具有式III或式IV所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
W1、W2分别独立选自O、CH2、CHF、CF2、NH、NCH3，优选O、CF2、CH2；Z1选自N或CR8；R8选自氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NH2、取代或非取代的C1～C4烷基、取代或非取代的2～5元烷氧基、取代或非取代的2～5元氮杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的C2～C4烯基、酰基、酯基、酰胺基、硼酸基、硼酸酯基，或R8和R
19
共同组成取代或非取代的C1～C2烷基、取代或非取代的2元杂烷基、取代或非取代的酯基；进一步地，R8选自H、F、Cl、氰基、
‑
OH、
‑
N(CH3)2、
‑
N(CH2CH3)2、
‑
C(＝O)CH3、
‑
C(＝O)CH2CH3、
‑
C(＝O)OCH3、
‑
C(＝O)OCH2CH3、
‑
B(OH)2、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CH2OH、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CF2CF3，或R8和R
19
共同组成取代或非取代的如下基团：13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，R8选自H、F、
‑
OH、
‑
B(OH)2，或R8和R
19
及其相连的原子组成如下基团：进一步地，R8选自H、F。14.根据权利要求7～13任一项所述的化合物，其特征在于，R
24
选自氢、卤素，优选H、F、Cl；更优选H。15.根据权利要求7～14任一项所述的化合物，其特征在于，R
25
、R
26
、R
27
、R
28
每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NH2、羧基、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基、取代或非取代的C2～C6烯基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基，或R
25
、R
26
共同组成＝O，或R
27
、R
28
共同组成＝O，或R
25
、R
26
与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基，或R
27
、R
28
与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；进一步地，R
25
、R
26
、R
27
、R
28
每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、酰基、酯基，或R
25
、R
26
共同组成＝O，或R
27
、R
28
共同组成＝O，或R
25
、R
26
与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基，或R
27
、R
28
与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；R
25
、R
26
、R
27
、R
28
中的取代基分别独立选自卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～6元杂烷基、3～6元杂环烷基、羟基、氰基、
‑
NH2、羧基、酰基、酯基、酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基；
进一步地，R
25
、R
27
每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、酰基、酯基，R
26
、R
28
为H；或R
25
、R
26
共同组成＝O，或R
27
、R
28
共同组成＝O，或R
25
、R
26
与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基，或R
27
、R
28
与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；更进一步地，R
25
、R

【专利技术属性】
技术研发人员：黄生宏，姚任冲，宋智泉，易守兵，原晨光，李英富，
申请(专利权)人：成都海博为药业有限公司深圳海博为药业有限公司，
类型：发明
国别省市：