一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其用途，该类化合物对蛋白质激酶活性具有明显的抑制作用，可作为BTK抑制剂，用以制备治疗由BTK介导的疾病如恶性肿瘤、自身免疫性疾病等药物中的用途，具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其用途
本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其用途。
技术介绍
布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)是非受体蛋白酪酸激酶Tec家族的成员，主要表达于多种造血细胞系。Tec家族是人类非受体激酶中仅次于Src家族的第2大家族，其主要成员包括BTK、BMX(etk)、ITK、TEC和TXK(RLK)。BTK在1993年被确定为人X-连锁无丙种球蛋白血症(X-1inkedagammaglobulinemia，XLA)中的缺陷蛋白。BTK是B细胞受体(BCR)信号转导通路的关键调节因子，在B细胞激活、增殖、分化和存活过程中有着重要的作用，与多种B细胞肿瘤及自身免疫性疾病密切相关。BTK结构中包含5个主要结构域，分别是PH结构域(Pleckstrinhomology)，TH结构域(Techomology)，SH3结构域(Srchomology3)，SH2结构域(Srchomology2)和SHl结构域(Srchomology1)，BTK的活化(磷酸化)最初发生在SHl结构域中的活化环中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：/n

【技术特征摘要】
20191216 CN 201911295092X1.一种化合物，其特征在于，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：



其中：
A1、A2、A3、A4分别独立选自CR9、N；
Y选自CR10R11、O、NR10、S、S(O)、S(O)2、C＝O、C＝S、炔基；
M选自取代或非取代的芳基或杂芳基、取代或非取代的环烷基或杂环烷基；
R1、R2、R9、R10、R11分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基或杂烷基、取代或非取代的环烷基或杂环烷基、取代或非取代的不饱和环基或杂环基、取代或非取代的芳基或杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基；或R1、R2与其相连的N原子一起组成取代或非取代的杂环烷基；
所述取代基分别独立选自卤素、烷基或杂烷基、环烷基或杂环烷基、亚甲基、不饱和环基或杂环基、芳基、杂芳基、酚氧基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基；
所述环烷基或环基选自单环、并环、桥环或螺环的环烷基或环基；
R1、R2不同时为氢。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1、A2、A3、A4中至少有一个是CR9。


3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，

选自取代或非取代的吲哚基、7-氮杂吲哚基、5,7-二氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基；
进一步地，所述R9选自氢、卤素、取代或非取代的C1～6烷基或杂烷基、取代或非取代的C3～6环烷基或杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基；
进一步地，所述R9选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、二氟甲基、异丙基、环丙基、异丁基、酰胺基、二甲基氧磷基、二乙基氧磷基、氰基、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、异丁氧基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙氨基、环丙氨基、甲基亚砜基、甲基砜基；
进一步地，所述R9选自氢、卤素、C1～3烷基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、酰胺基、二甲基氧磷基、氰基。


4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其特征在于，具有式(II)所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：



R3选自氢、卤素、取代或非取代的烷基或杂烷基、取代或非取代环烷基或杂环烷基、取代或非取代的芳基或杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、取代或非取代的芳基或杂芳基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基。


5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，A1或A2为CR9，A3为N；
进一步地，A1为CR9，A3为N。


6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自取代或非取代的烷基或杂烷基、取代或非取代的环烷基或杂环烷基、取代或非取代的不饱和环基或杂环基、取代或非取代的芳基或杂芳基；进一步地，R1选自取代或非取代的烷基、取代或非取代的C3～15环烷基或杂环烷基、取代或非取代的C3～15不饱和杂环基、取代或非取代的杂芳基，所述杂环烷基或杂环基中的杂原子选自N、O、S；
R2选自氢、卤素、取代或非取代的烷基或杂烷基；进一步地，R2为H。


7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，R1选自取代或非取代的烷基、取代或非取代的C3～15环烷基或含氧杂环烷基、取代或非取代的C3～C15不饱和含氧杂环基、取代或非取代的含氮杂芳基，其中，所述取代基分别独立选自卤素、C1～C6烷基、C3～6环烷基、亚甲基、羟基。


8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，R1选自取代或非取代的烷基、取代或非取代的金刚烷基、取代或非取代的含氧杂环烷基、取代或非取代的二氢吡喃、取代或非取代的含氮杂芳基，所述含氧杂环烷基选自四氢吡喃基、6-氧螺环[2.5]辛烷基、3-氧双环[4.1.0]庚烷基，所述含氮杂芳基选自吡啶基、吡嗪基，其中，所述取代基分别独立选自卤素、被一个或多个羟基取代的C1～6烷基、被含氮杂环烷基取代的C1～6烷基、羟基环丙基、亚甲基、羟基；进一步地，所述二氢吡喃为3,6-二氢吡喃。


9.根据权利要求1～6任一项所述的化合物，其特征在于，具有式(III)所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：



E选自O、NR12、S、S(O)、S(O)2、C＝O、C＝S；
n1选自0～8的整数；
R4选自氢、卤素、取代或非取代C1～6烷基或杂烷基、取代或非取代C3～6环烷基或杂环烷基、亚甲基、取代或非取代芳基或杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基，或两个相邻的R4与其相连的碳原子共同组成取代或非取代C3～10的环烷基或杂环烷基，或两个相同位点的R4与其相连的碳原子组成取代或非取代C3～10的环烷基或杂环烷基，或两个相邻的R4与其相连的碳原子共同组成碳碳双键，或两个不相邻的R4共同组成桥环结构，其中，所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；
R3选自氢、卤素、取代或非取代的C1～6烷基或杂烷基、取代或非取代C3～6环烷基或杂环烷基、取代或非取代的芳基或杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、取代或非取代的芳基或杂芳基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基；
R12选自氢、卤素、取代或非取代C1～6烷基或杂烷基、取代或非取代C3～6环烷基或杂环烷基、取代或非取代芳基或杂芳基，其中，所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基。


10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，
A1为CR9或N，A3为N；
E选自O；
n1选自0～6的整数；
R4选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、亚甲基、取代或非取代的C1～6的烷基或杂烷基、取代或非取代的C3～6的环烷基或杂环烷基，或两个相邻的R4与其相连的碳原子组成取代或非取代C3～10的环烷基或杂环烷基，或两个相同位点的R4与其相连的碳原子组成取代或非取代C3～10的环烷基或杂环烷基，或两个相邻的R4与其相连的碳原子共同组成碳碳双键，其中，所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；
R3选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、二氟甲基、异丙基、环丙基、异丁基、酰胺基、二甲基氧磷基、二乙基氧磷基、氰基、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、异丁氧基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙氨基、环丙氨基、甲基亚砜基、甲基砜基。


11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于，n1选自0～4的整数；
R4选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、亚甲基、取代或非取代的C1～6的烷基或杂烷基、取代或非取代的C3～6的环烷基或杂环烷基，或两个相邻的R4与其相连的碳原子组成取代或非取代C3～10的环烷基或杂环烷基，或两个相同位点的R4与其相连的碳原子组成取代或非取代C3～10的环烷基或杂环烷基，或两个相邻的R4与其相连的碳原子共同组成碳碳双键，其中，所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基。


12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，R4选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、亚甲基、被羟基取代的C1～6的烷基、被羟基取代的C3～6的环烷基，或两个相邻的R4与其相连的碳原子组成取代或非取代C3～10的环烷基，或两个相同位点的R4取代基与其相连的碳原子组成取代或非取代C3～10的环烷基，或两个相邻的R4与其相连的碳原子共同组成碳碳双键，其中，所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基。


13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，M选自取代或非取代的芳基或杂芳基，其中，所述取代基选自卤素、烷基或杂烷基、C3～6环烷基或杂环烷基、不饱和环基或杂环基、芳基、杂芳基、酚氧基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基；
进一步地，M选自取代或非取代的芳基，其中，所述取代基选自卤素、烷基或杂烷基、C3～6环烷基或杂环烷基、不饱和环基或杂环基、酚氧基、酰胺基。


14.根据权利要求9～13任一项所述的化合物，其特征在于，具有式(IV)所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：



B选自O、其中R13、R14、R15分别独立选自氢、取代或非取代C1～6的烷基或杂烷基、取代或非取代C3～6的环烷基或杂环烷基，或与R6及其共同相连的原子一起组成取代或非取代的C5～8的环烷基或杂环烷基、取代或非取代的C5～8的不饱和环基或杂环基、芳基或杂芳基，其中，所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；
R5选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代C1～6的烷基或杂烷基、取代或非取代C3～6的环烷基或杂环烷基，其中，所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；n2选自0、1、2、3、4；
R6选自取代或非取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘冠锋，岳春超，李筛，李英富，原晨光，
申请(专利权)人：成都海博为药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51