一种托法替布中间体有关物质及其用途制造技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及到一种托法替布中间体有关物质的制备方法。该杂质由托法替布中间体和2‑卤代丙烷反应制备而得。通过在N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺制备过程中相关杂质Ⅰ的含量控制，可以得到杂质含量0.1％以下的托法替布。本发明专利技术的托法替布中间体有关物质对制备高纯度托法替布和获得高收率起到了重要的作用。

【技术实现步骤摘要】
一种托法替布中间体有关物质及其用途
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及到一种托法替布中间体有关物质的制备方法。
技术介绍
托法替布(Tofacitinib)，化学名为N-甲基-N-[(3R，4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，是由辉瑞公司(Pfrizer)开发的一种抗类风湿性关节炎口服抑制剂，其枸橼酸盐(枸橼酸托法替布，TofacitinibCitrate)已经通过Ⅲ期临床试验，于2012年11月6日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，于2013年3月25日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，于2017年3月22日获得欧洲药品质量管理局(EDQM)批准上市。目前已报道的托法替布制备方法较多，其中使用4-氯-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(起始物料1)和(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺盐酸盐(起始物料2)为起始物料，经缩合、脱保护、氢化、氰基乙酰化得到托法替布是一种相对比较成熟的制备方法，为大多数申报厂家的首选路线。其合成路线如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种托法替布中间体有关物质，其特征在于所述托法替布中间体有关物质具有式(Ⅳ)中结构式及其盐酸盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种托法替布中间体有关物质，其特征在于所述托法替布中间体有关物质具有式(Ⅳ)中结构式及其盐酸盐：



其中，R为-CH2-C6H5、-H；
即当R为-CH2-C6H5时，所述托法替布中间体有关物质为(N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-7-异丙基-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺)，
当R为-H时，所述托法替布中间体有关物质为(7-异丙基l-N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺或其盐酸盐)。


2.如权利要求1所述的一种托法替布中间体有关物质在检测托法替布及其中间体中的应用。


3.如权利要求1所述的一种托法替布中间体有关物质在制备高纯度的托法替布中的应用，其特征在于制备高纯度的托法替布包括以下步骤：
S1:N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间体1化合物)与NaOH水溶液在异丙醇中反应制备得到[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(中间体2化合物)，经过精制处理后将权利要求1所述的有关物质(N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-7-异丙基-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺)控制在0.5％以内,再用于下一步反应；
S2:中间体2化合物在1N稀盐酸和Pd(OH)2/C存在下，加氢还原脱去苄基得到甲基-[(3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(中间体3化合物)；
S3:中间体化合物3与二异丙基乙胺和氰基乙酸N-羟基丁二酰亚胺酯反应制备得到单一杂质0.1％以下的高纯度托法替布。


4.如权利要求1所述的一种托法替布中间体有关物质...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢军，李惠，姜春阳，彭典金，许全胜，李红昌，
申请(专利权)人：上海博悦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31