本申请涉及一种Syk和VEGFR2双靶点抑制剂的制备方法及其用途。具体地，本申请涉及一种用于制备式(I)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物的方法，所述方法不需要优先对吡唑硼酸酯进行保护并且能够顺利进行后续Suzuki反应以制备Syk和VEGFR2双靶点抑制剂。Suzuki反应以制备Syk和VEGFR2双靶点抑制剂。Suzuki反应以制备Syk和VEGFR2双靶点抑制剂。
【技术实现步骤摘要】
一种Syk和VEGFR2双靶点抑制剂的制备方法及其用途
[0001]本申请属于医药合成领域，具体地，涉及一种脾酪氨酸激酶(Syk)和血管内皮生长因子2(VEGFR2)双靶点抑制剂的制备方法及其用途。
技术介绍
[0002]Syk为非受体酪氨酸激酶，其在多种细胞类型中的免疫受体
‑
介导的和整联蛋白
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介导的信号转导中起着重要作用，包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜中性粒细胞、树突细胞、T细胞、自然杀伤细胞、血小板和破骨细胞。本申请中描述的免疫受体包括典型的免疫受体和免疫受体样分子。典型的免疫受体包括B
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细胞和T
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细胞抗原受体以及多种免疫球蛋白受体(Fc受体)。免疫受体样分子为结构上与免疫受体相关的或参与类似信号转导路径，且其主要涉及于非适应性免疫功能(包括嗜中性粒细胞活化、自然杀伤细胞识别和破骨细胞活性)。整联蛋白是细胞表面受体，其在白细胞粘连和先天和后天免疫性二者的活化中起着关键作用。
[0003]VEGFR2，也称为KDR或Flk
‑
1，被确定为VEGF和VEGFC的受体，是内皮细胞祖细胞的早期标记物，其表达仅限于体内内皮细胞。VEGFR2被证明是血管生成和病理状况(例如癌症和糖尿病性视网膜病)发展的主要信号转导者。已有研究表明表明，抗VEGF可以对促炎因子的表达和激活产生抑制作用，从而减轻眼表炎症。VEGFR2通过其强大的酪氨酸激酶活性转导血管生成的主要信号。但是，与其他代表性的酪氨酸激酶受体不同，VEGFR2并不使用Ras途径作为主要的下游信号传导，而是使用磷脂酶C蛋白激酶C途径来表达有丝分裂原激活蛋白(MAP)激酶激活和DNA合成。因此，抑制VEGFR2活性及其下游信号传导是治疗涉及血管生成及炎症等疾病的重要靶标。
[0004]因此，Syk和VEGFR
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2活性的抑制可用于治疗变态反应性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病，包括但不局限于干眼症及过敏性结膜炎、视网膜炎性疾病，年龄相关性黄斑变性(AMD)、增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)和早产儿视网膜病变(ROP)、癌症、类风湿性关节炎、肾小球肾炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARD)和哮喘等。
[0005]本申请人的专利技术名称为“作为Syk和VEGFR2双靶点抑制剂的1H
‑
吡唑衍生物及应用”的PCT国际专利申请WO2021169958A1中公开了一种针对Syk和VEGFR2的双靶点抑制剂，并且进一步公开了该类双靶点抑制剂的多种制备方法，包括例如：
[0006]制备方法1：
[0007][0008]制备方法2：
[0009][0010]在该PCT国际专利申请的Suzuki偶联反应中，所采用的钯催化剂体系为以Pd(dppf)Cl2为前体的催化体系；为保证该钯催化剂体系在Suzuki反应中的反应活性，吡唑硼酸酯需要采用Boc或者SEM基团进行保护以防止与催化剂发生络合；偶联反应结束之后，保护基Boc或者SEM在对应的条件下被移除，得到化合物1
‑
6的粗品。在该工艺中，Boc保护的吡唑硼酸酯需要进行额外的柱层析纯化，以防止上保护基的反应中的副产物残留会影响Suzuki反应的催化体系活性；并且保护基团的移除也需要额外的一步特定反应。
[0011]因此，正在寻求一种不需要优先对吡唑硼酸酯进行保护并且能够顺利进行后续Suzuki反应以制备Syk和VEGFR2双靶点抑制剂的方法。
技术实现思路
[0012]本专利技术的目的在于克服现有的制备Syk和VEGFR2双靶点抑制剂的方法存在需要对作为反应原料的吡唑硼酸酯进行保护以防止与催化剂发生络合并还需要额外的特定步骤来去除保护基团的缺陷，提供一种不需要优先对吡唑硼酸酯进行保护并且能够顺利进行后
续Suzuki反应以制备Syk和VEGFR2双靶点抑制剂的方法。
[0013]在第一方面，本申请提供了一种用于制备式(I)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物的方法，
[0014][0015]其中，
[0016]R1和R2中的一者为H，且另一者为吡唑基；
[0017]R3和R4各自独立地选自由H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1‑3烷基和C1‑3烷氧基组成的组，所述C1‑3烷基和C1‑3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；
[0018]T1为CH或N；
[0019]D1选自由
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O
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、
‑
C(R5)(R6)
‑
、
‑
N(R7)
‑
和组成的组；
[0020]R5和R6各自独立地选自由H、F、Cl、Br、I、OH和C1‑3烷基组成的组，所述C1‑3烷基任选被1、2或3个卤素取代；或者，R5和R6与它们共同连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷基；
[0021]R7为H、或C1‑3烷基，所述C1‑3烷基任选被1、2或3个卤素取代；
[0022]R8为H或
‑
C(＝O)
‑
C1‑3烷基；以及
[0023]n为1或2；并且
[0024]其中，所述方法包括以下步骤：
[0025]在存在钯催化体系和Ad2nBuP(正丁基二(1
‑
金刚烷基)膦)的反应条件下，使式(II)化合物：
[0026][0027]其中，
[0028]R9和R
10
中的一者为H，且另一者为卤素；
[0029]与式(III)化合物：
[0030][0031]反应，以得到所述式(I)化合物。
[0032]在本专利技术的方法中，Suzuki反应中采用的是未保护的吡唑硼酸酯；为保证钯催化
体系的活性，选用位阻更大的Ad2nBuP为配体；未保护的吡唑基团对此钯催化体系活性没有影响，Suzuki反应可以顺利进行；采用未保护的吡唑硼酸酯之后，Suzuki反应可以直接生成式(I)化合物的粗品，省去原工艺中脱保护基团的反应步骤；由于省去了给吡唑硼酸酯上保护基的过程，后处理也无需柱层析。
[0033]另外，本申请的反应原料化合物(例如，式(II)或(III)化合物)可按有机合成领域技术人员已知的多种方式制备，例如也可以参见本申请人的PCT国际专利申请WO2021169958A1中公开的方法来进行。此外，本领域技术人员可以参照本申请具体实施例的具体化合物的合成路线，对反应原料和反应条件进行适当调整而得到其它化合物的合成方法。
[0034]在本专利技术的一个实施方式中，
[0035]所述式(II)化合物可以通过如下反应方程式制备得到：
[0036][0037]其中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种用于制备式(I)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物的方法，其中，R1和R2中的一者为H，且另一者为吡唑基；R3和R4各自独立地选自由H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1‑3烷基和C1‑3烷氧基组成的组，所述C1‑3烷基和C1‑3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；T1为CH或N；D1选自由
‑
O
‑
、
‑
C(R5)(R6)
‑
、
‑
N(R7)
‑
和组成的组；R5和R6各自独立地选自由H、F、Cl、Br、I、OH和C1‑3烷基组成的组，所述C1‑3烷基任选被1、2或3个卤素取代；或者，R5和R6与它们共同连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷基；R7为H、或C1‑3烷基，所述C1‑3烷基任选被1、2或3个卤素取代；R8为H或
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C(＝O)
‑
C1‑3烷基；以及n为1或2；并且其中，所述方法包括以下步骤：在存在钯催化体系和Ad2nBuP的反应条件下，使式(II)化合物：其中，R9和R
10
中的一者为H，且另一者为卤素；与式(III)化合物：反应，以得到所述式(I)化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述吡唑基为3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述R3和R4各自独立地选自由H、F、Cl、Br、I、OH、
NH2、CN、甲基和甲氧基组成的组。4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述R5和R6各自独立地选自由H、F、Cl、Br、I、OH和甲基组成的组。5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述R5和R6与它们共同连接的碳原子一起形成6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述R7为H、或甲基。7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述R8为H或
‑
C(＝O)
‑
CH3。8.根据权利要求1所述的方法，其中，选自由选自由组成的组，其中，R5、R6、R7和R8如权利要求1
‑
7中任一项所定义。9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述选自由选自由选自由组成的组。10.根据权利要求1
‑
【专利技术属性】
技术研发人员：刘晔，钱文远，王宏健，谭亮，陈曙辉，
申请(专利权)人：苏州欧康维视生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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