一种靶向降解/抑制活性的嵌合化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一系列靶向降解/抑制活性的嵌合化合物，其制备方法及制药用途，所述的化合物能用于治疗或预防KRAS介导的疾病及相关疾病。病。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向降解/抑制活性的嵌合化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及KRAS抑制/降解嵌合化合物及制备方法，以及所述化合物在用于制备治疗或预防KRAS介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]KRAS突变在人类恶性肿瘤激活突变中占大约30％，是最常见的功能获得性突变，它们涉及各种实体瘤的发病机制。肿瘤治疗中发现，在结肠癌中KRAS突变是EGFR药物治疗最主要的耐药性突变，而在肺癌中KRAS突变对传统化疗药物响应率极低，极大的阻碍了病人的治疗。
[0003]胰腺癌患者中最常见的突变类型是KRAS突变，KRAS基因突变在胰腺导管癌的发生发展中发挥着重大的作用，其突变率高达90％，而其中最常见的是密码子12点突变。目前已经在60％～90％的胰腺癌，35％的结肠直肠癌，20％的浆液性卵巢癌和15％的甲状腺癌中鉴定出了KRAS突变，在胰腺导管癌中KRAS突变高达90％。每年约40万中国人确诊肺癌，占全世界(130万)新发病例的31％，致癌基因KRAS在肺癌中突变表达约30％，且在非小细胞肺癌(NSCLC)中尤为突出，另外还与胆道恶性肿瘤，子宫内膜癌，宫颈癌，膀胱癌，肝癌，髓样白血病和乳腺癌都相关，其与肿瘤的生长、增殖及血管生成密切相关，是肿瘤生长的明显驱动因素。活化的KRAS激活下游多个信号通路，参与细胞增殖、存活和转移等生长因子的下游信号传导(例如RAF
‑
MEK
‑
ERK和PI3K
‑
AKT
‑
>mTOR)，与癌症发生与进展有着复杂的关系。
[0004]KRAS基因是RAS基因家族中的一员，位于人类的第12号染色体上，含有4个编码外显子和1个5
′
端非编码外显子。其编码的蛋白质称为KRAS蛋白(包括K
‑
Ras4A和K
‑
Ras4B)，由189个氨基酸构成，与其他家族成员即HRAS和NRAS编码的蛋白质相比，其前165位氨基酸序列相同。KRAS作为RAS家族的一员，在调控细胞的生长、增殖、分化、凋亡等生命活动中发挥着重要作用。KRAS蛋白是一类小G蛋白，与GDP的结合状态是非活性的，然而在鸟苷酸交换因子被募集到KRAS后，GDP释放、瞬时无核苷酸状态形成，KRAS蛋白随后与GTP结合，导致RAS的2个特定区域Switch1(30～40位氨基酸)和Switch 2(60～76位氨基酸)发生显著的构象改变，从而进行信号整合并将信号传递至下游效应器，最后由于KRAS内在的酶活性以及GTP酶激活蛋白(GTPase
‑
activatingproteins，GAPs)的作用，水解GTPs，终止信号传递，如此KRAS成为细胞内重要的分子开关。
[0005]G12C是第三大常见的RAS变异，特别是在非小细胞肺癌和肠癌中排在第一位，每年新发G12C肿瘤病人接近3万人。变异产生的Cys可以成为不可逆抑制剂进攻的目标，减少对结合口袋的依赖，同时Cys不可逆抑制剂已经证明可以获得相对较高的特异性。但是经过详细研究发现，这类化合物只能作用于GDP结合的RAS，化合物与G12C共价连接在Switch II下面诱导了一个此前不存在的变构口袋S
‑
IIP。这造成了两个后果：1)RAS与GDP的亲和力增加，不易转向GTP构象；2)抑制了GEF催化的核苷酸交换。简单地说就是将RAS锁在了非活性状态。
[0006]做为分子开关，RAS通过与GTP或GDP结合的相互转换来控制生长因子和细胞因子
等激发的信号在细胞中的传递,从而调控细胞的生长、增殖、分化和凋亡等生命活动。在肿瘤的发生发展中,KRAS是RAS家族中最常见的突变类型,如在胰腺导管腺癌中,其突变频率高达97.7％。一旦KRAS发生突变,则将丧失GTP水解酶的活性,从而持续活化，促使细胞增殖失控而癌变。由于KRAS在肿瘤组织及细胞中的高突变率及其对维持肿瘤细胞生长所必需的特性，KRAS成为肿瘤治疗的有效作用靶点。
[0007]另外，Craig Crews和Raymond Deshaies博士基于多肽的化合物设计了系列的双功能嵌合分子诱导甲硫氨酰氨肽酶2(MetAP
‑
2)降解，并正式提出PROTAC概念，申请了相关专利WO2002020740A3。但由于这些基于大而笨重的肽而起连接作用的化合物很难以进入细胞，第一代PROTACs宣告失败。
[0008]2008年，Crews团队基于E3的泛素蛋白连接酶MDM2设计出了可用于降解雄激素受体(AR)的第二代PROTACs。
[0009]2015年Crews团队则基于新型E3泛素连接酶VHL和CRBN配体设计出新一代PROTACs。WO2013106643A3公开了通过E3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法。WO2015160845A2公开了基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关的使用方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术描述了新颖的KRAS抑制/降解的嵌合化合物，提供了一系列如式I所示的化合物，
[0011]A
‑
L
‑
B(I)
[0012]或其药学上可接受的盐，其中
[0013]B为共价结合至L的E3连接酶结合基团；
[0014]L为共价结合至B和A的连接基团；
[0015]A为共价结合至L的蛋白结合基团。
[0016]进一步地，所述的B为结合E3连接酶的基团，其中所述E3连接酶选自vonHippel
‑
Lindau(VHL)、Cereblon、XIAP、E3A、MDM2、后期促进复合物(APC)、UBR5(EDD1)、SOCS/BC
‑
box/eloBC/CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、WWP1、WWP2、Parkin、A20/TNFAIP3、AMFR/gp78、ARA54、β
‑
TrCP1/BTRC、BRCA1、CBL、CHIP/STUB1、E6、E6AP/UBE3A、F
‑
box蛋白15/FBXO15、FBXW7/Cdc4、GRAIL/RNF128、HOIP/RNF31、cIAP
‑
1/HIAP
‑
2、cIAP
‑
2/HIAP
‑
1、cIAP(pan)、ITCH/AIP4、KAP1、MARCH8、Mi本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：A
‑
L
‑
B (I)其中B为共价结合至L的E3连接酶结合基团；L为共价结合至B和A的连接基团；A为共价结合至L的蛋白结合基团。2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中A为结合以下的基团：KRAS或SOS，包括其所有变体、突变体、剪接变体、插入缺失体或融合体；优选A选自KRAS抑制剂，SOS1抑制剂。3.权利要求2所述的化合物，其特征在于，其中A如下式所示：其中：X1、X2独立地选自C、N，前提是X1和X2不能同时是N；R1选自氢，C1‑4烷基，
‑
O
‑
C1‑4烷基，
‑
NH2，
‑
NH(C1‑4烷基)，
‑
N(C1‑4烷基)2或卤素；R2选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷基，C2‑6链烯基，C2‑6炔基，C3‑
10
环烷基，C6‑
10
芳基，3
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基，优选苯基；R3选自氢，C1‑4烷基或卤素；R4选自氢，卤素，氰基，C1‑6烷基，C2‑6链烯基，C2‑6炔基，C3‑
10
环烷基，C6‑
10
芳基，3
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基，优选苯基；R5选自氢，C1‑6烷基，C2‑6链烯基，C2‑6炔基，C3‑
10
环烷基，C6‑
10
芳基，3
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基，优选6元氮杂环。4.权利要求3所述的化合物，其特征在于，其中A如下式所示：其中：X1、X2独立地选自C、N，前提是X1和X2不能同时是N；X0选自C或N；R1选自氢，C1‑4烷基，
‑
O
‑
C1‑4烷基，
‑
NH2，
‑
NH(C1‑4烷基)，
‑
N(C1‑4烷基)2或卤素；R2选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷基，C2‑6链烯基，C2‑6炔基，C3‑
10
环烷基，C6‑
10
芳基，3
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基，优选苯基；R3选自氢，C1‑4烷基或卤素；
R4选自氢，卤素，氰基，C1‑6烷基，C2‑6链烯基，C2‑6炔基，C3‑
10
环烷基，C6‑
10
芳基，3
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基，优选苯基。5.权利要求4所述的化合物，其特征在于，其中A如下式所示：其中：X0选自C或N；R6选自氢，卤素，氰基，C1‑6烷基，C2‑6链烯基，C2‑6炔基，C3‑
10
环烷基，C6‑
10
芳基，3
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基；优选C1‑6烷基、C6芳基；更优选苯基，甲基。6.权利要求5所述的化合物，其特征在于，其中A如下式所示：其中：X0选自C或N，优选N。7.权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中B为结合E3连接酶的基团，其中所述E3连接酶选自VHL、Cereblon、XIAP、E3A、MDM2、APC、UBR5、SOCS/BC
‑
box/eloBC/CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、WWP1、WWP2、Parkin、A20/TNFAIP3、AMFR/gp78、ARA54、β
‑
TrCP1/BTRC、BRCA1、CBL、CHIP/STUB1、E6、E6AP/UBE3A、F
‑
box蛋白15/FBXO15、FBXW7/Cdc4、GRAIL/RNF128、HOIP/RNF31、cIAP
‑
1/HIAP
‑
2、cIAP
‑
2/HIAP
‑
1、cIAP、ITCH/AIP4、KAP1、MARCH8、MindBomb1/MIB1、MindBomb2/MIB2、MuRF1/TRIM63、NDFIP1、NEDD4、NleL、Parkin、RNF2、RNF4、RNF8、RNF168、RNF43、SART1、Skp2、SMURF2、TRAF
‑
1、TRAF
‑
2、TRAF
‑
3、TRAF
‑
4、TRAF
‑
5、TRAF
‑
6、TRIM5、TRIM21、TRIM32、UBR5或ZNRF3；优选VHL、Cereblon、MDM2或cIAP；更优选VHL或Cereblon。8.权利要求7所述的化合物，其特征在于，其中B选自结合VHL的化合物、结合VHL的羟脯氨酸化合物、结合Cereblon的化合物、四氢
‑
苯并二氮杂酮、酰胺类化合物，邻苯二酰亚胺类化合物，沙利度胺或其衍生物，来那度胺或其衍生物，泊马度胺或其衍生物。
9.权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述B选自如下通式：其中：G选自CH2、C＝O、S(＝O)2、NH或N(C1‑6烷基)；每个R8独立的选自氧代、硫代、H、OH、C1‑6烷基或
‑
CH2(3
‑
10元杂环基)；R
8a
独立的选自氧代、硫代；W1，W2，W3，W4独立的任选自氮、碳或碳且其上的氢被被卤素、甲基、卤代甲基、羟基、氘代甲基任意一种取代；n0是选自0，1，2，3，4，5或6的整数。10.权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述B选自如下通式：其中：每个R
8b
独立的选自氧代、硫代、H、OH、C1‑6烷基或CH2(3
‑
10元杂环基)；R
8c
独立的选自氧代、硫代；R
8d
独立的选自氧代、硫代、C1‑6烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、卤素或氢；Y选自N、NH、N(C1‑6烷基)、N(C6‑
10
芳基)、N(3
‑
10元杂环基)、N(5
‑
10元杂芳基)、N(C3‑
10
环烷基)、O或S；W1...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈宏姗，张智敏，王哲，夏炎，沈建宇，翟文强，刘东舟，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，
类型：发明
国别省市：