一种美登素DM1晶型A和晶型B及其制备方法技术

本发明专利技术提供了美登素DM1新的晶型A和晶型B，填补了技术上的空白，两种晶型提升了化合物的稳定性，室温储存即可，极大降低运输压力，纯度高，易于后处理加工，更好的用于制备抗体药物偶联物、多肽药物偶联物或小分子药物偶联物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物中间体合成，具体涉及hpapi制造，特别是涉及美登素dm1新晶型的研究。

技术介绍

1、美登素dm1，n2’-脱乙酰-n-2’(3-巯基-1-氧丙基)-美登素，1，cas号：139504-50-0其化学结构式如下：

2、

3、美登素dm1(139504-50-0,mertansine)具有抗肿瘤活性和微管蛋白调节剂的作用。它是α-氨基酸酯，氨基甲酸酯，环氧化物，有机杂环四环化合物，有机氯化合物，硫醇和美登木素生物碱。美登素dm1衍生自美登素。美登素dm1是抗体偶联物中的细胞毒性成分，通过巯基与spp(n-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代))接头或smcc(4-(3-mercapto-2，5-二氧代-1吡咯烷基甲基)-环己烷甲酸)接头以产生抗体偶联物。

4、目前已公开报道的关于美登素dm1的合成工艺，均通过浓缩得到最终产品，专利技术人通过重复已公开的浓缩工艺如杜德平等在《新型抗癌药物kadcyla效应分子dm-1的合成方法》中dm1的方法得到的晶型为图8所示，该晶型下的dm1外观偏黄，结块，纯度低，稳定本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种美登素DM1的晶型A，其特征在于：所述的晶体为正交晶系，P212121(19#)空间群，晶胞参数：Z＝4，分子式为：4(C35H48ClN3O10S)·2(C4H8O2)·(H2O)。

2.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于：所述晶体的单晶结构中，其最小不对称单元中含有四个美登素DM1分子、两个乙酸乙酯分子和一个水分子，为乙酸乙酯和水的溶剂合物。

3.一种美登素DM1的晶型A，其特征在于：所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在8.6±0.2°，11.3±0.2°，19.6±0.2°，22.0±0.2°中至少一处有特征峰和/...

【技术特征摘要】

1.一种美登素dm1的晶型a，其特征在于：所述的晶体为正交晶系，p212121(19#)空间群，晶胞参数：z＝4，分子式为：4(c35h48cln3o10s)·2(c4h8o2)·(h2o)。

2.如权利要求1所述的晶型a，其特征在于：所述晶体的单晶结构中，其最小不对称单元中含有四个美登素dm1分子、两个乙酸乙酯分子和一个水分子，为乙酸乙酯和水的溶剂合物。

3.一种美登素dm1的晶型a，其特征在于：所述晶型a，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在8.6±0.2°，11.3±0.2°，19.6±0.2°，22.0±0.2°中至少一处有特征峰和/或以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在3.7±0.2°，9.9±0.2°，10.8±0.2°至少一处有特征峰；进一步，所述晶型a具有如图1所示的x-射线粉末衍射图谱。

4.如权利要求1所述的晶型a，其特征在于：通过差示扫描量热分析(dsc)检测显示，所述的美登素dm1晶型a的dsc图谱，在110-202℃范围内先后出现吸热峰；进一步，在110.8±2℃,152.1±2℃,170.6±2℃,201.9±2℃先后出现吸热峰；再进一步，dsc谱图如图2所示。

5.如权利要求1所述的晶型a，其特征在于：所述dm1晶型a的tga图谱，加热至180±2℃时，失重9.67±0.2％；进一步，所述的tga图如图2所示。

6.一种如权利要求1～5任一所述的晶型a的制备方法，其特征在于：所述的方法包括如下步骤：

7.一种美登素dm1的晶型b，其特征在于：所述晶型b，其使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在9.8±0.2°，11.3±0.2°，16.3±0.2°；19.7±0.2°处有特征峰；和/或以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在8.6±0.2°，11.2±0.2°...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡范，贾侃彦，曹杰，马鹏程，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，
类型：发明
国别省市：