【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物中间体合成，具体涉及hpapi制造，特别是涉及美登素dm1新晶型的研究。
技术介绍
1、美登素dm1，n2’-脱乙酰-n-2’(3-巯基-1-氧丙基)-美登素，1，cas号：139504-50-0其化学结构式如下：
2、
3、美登素dm1(139504-50-0,mertansine)具有抗肿瘤活性和微管蛋白调节剂的作用。它是α-氨基酸酯，氨基甲酸酯，环氧化物，有机杂环四环化合物，有机氯化合物，硫醇和美登木素生物碱。美登素dm1衍生自美登素。美登素dm1是抗体偶联物中的细胞毒性成分，通过巯基与spp(n-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代))接头或smcc(4-(3-mercapto-2，5-二氧代-1吡咯烷基甲基)-环己烷甲酸)接头以产生抗体偶联物。
4、目前已公开报道的关于美登素dm1的合成工艺，均通过浓缩得到最终产品，专利技术人通过重复已公开的浓缩工艺如杜德平等在《新型抗癌药物kadcyla效应分子dm-1的合成方法》中dm1的方法得到的晶型为图8所示，该晶型下的dm1外观偏黄，结块，纯度低，稳定性差，储存条件苛刻(-20℃)。
5、药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等，进而可影响原料药及制剂的制备。因此，在药品研发中，
技术实现思路
1、针对现有技术存在的不足和空白，本专利技术提供了一种美登素dm1的新晶型及其制备方法。
2、本专利技术提供一种美登素dm1的晶体形式，该晶体形式在本专利技术中称之为dm1晶型a，该晶体的单晶结构为：正交晶系，p212121(19#)空间群，晶胞参数为：z＝4，分子式为：4(c35h48cln3o10s)·2(c4h8o2)·(h2o)。
3、所述晶体的单晶结构中，其最小不对称单元中含有四个dm1分子、两个乙酸乙酯分子和一个水分子，为乙酸乙酯和水的溶剂合物。
4、所述晶型a，其使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在8.6±0.2°，11.3±0.2°，19.6±0.2°，22.0±0.2°处有特征峰。
5、作为一种具体的实施方式，所述晶型a，其使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在3.7±0.2°，9.9±0.2°，10.8±0.2°至少一处有特征峰。
6、作为一种具体的实施方式，所述晶型a具有如图1所示的x-射线粉末衍射图谱。
7、通过差示扫描量热分析(dsc)检测显示，dm1晶型a的dsc图谱，在110-202℃范围内先后出现吸热峰。
8、作为一种具体实施方式，dm1晶型a的dsc图谱，在110-202℃范围内先后出现吸热峰；进一步，在110.8±2℃,152.1±2℃,170.6±2℃,201.9±2℃先后出现吸热峰；
9、作为一种具体的实施方式，所述dm1晶型a的dsc图谱如图2所示。
10、作为一种具体实施方式，所述dm1晶型a的tga图谱，加热至180±2℃时，失重9.67±0.2％。
11、作为一种具体的实施方式，所述dm1晶型a的tga图谱如图2所示。
12、本专利技术还提供了一种dm1晶型a的制备方法：
13、
14、根据本专利技术，具体制备方法包括以下步骤：
15、a)水解反应：在反应罐中加入良溶剂、dm1-b00，搅拌溶解后，再加入含有二硫苏糖醇的ph＝7.6±0.2缓冲溶液，搅拌反应。反应结束后稀盐酸溶液调节ph至中性，反应液用萃取溶剂萃取，得有机相，再用纯化水及食盐水洗涤，然后干燥，减压浓缩至固体析出，缓慢滴加反溶剂析晶，过滤，干燥得到dm1晶型a。
16、作为一种具体的实施方式，所述的反应溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、dcm，thf，丙酮，乙醇，异丙醇中的一种或两种以上，优选乙酸乙酯。
17、作为一种具体的实施方式，所述的萃取溶剂选自乙酸乙酯、dcm、2-methf任一的有机溶剂和水的混合液。
18、作为一种具体的实施方式，所述的反溶剂选自正己烷、环己烷、庚烷、环戊烷、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上，优选正己烷。
19、进一步的，本专利技术还提供了所述的美登素dm1晶型a进行单晶衍射以确认美登素dm1单晶绝对构型的方法。
20、进一步的，本专利技术还提供了所述的美登素dm1晶型a制备晶型b的用途。
21、本专利技术还提供一种美登素dm1的无溶剂晶体形式，该晶体形式在本专利技术中称之为dm1晶型b；
22、所述晶型b，其使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在9.8±0.2°，11.3±0.2°，16.3±0.2°；19.7±0.2°处有特征峰；
23、作为一种具体的实施方式，所述晶型b，其使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在8.6±0.2°，11.2±0.2°，22.0±0.2°处有特征峰。
24、作为一种具体的实施方式，所述晶型b，其使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在13.4±0.2°，16.3±0.2°，19.7±0.2°处有特征峰。
25、作为一种具体的实施方式，所述晶型b，其使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在3.7±0.2°，6.4±0.2°，6.5±0.2°，8.1±0.2°，8.3±0.2°，19.7±0.2°处有特征峰。
26、作为一种具体的实施方式，所述晶型b的x-射线粉末衍射图谱如图4所示。
27、通过差示扫描量热分析(dsc)检测显示，dm1晶型b的dsc图谱，在197-210℃范围内先后出现吸热峰。
28、作为一种具体的实施方式，所述美登素dm1晶型b的dsc图谱，在197.97±0.2℃出现吸热峰。
29、作为一种具体的实施方式，所述美登素dm1晶型b具有如图5所示的dsc图谱。
30、作为一种具体的实施方式，所述美登素dm1晶型b的tga图谱，加热至250±2℃时失重0.34±0.2％。
31、作为一种具体的实施方式，所述美登素dm1晶型b的tga图谱如图6所示。
32、本专利技术还提供了一种美登素dm1晶型b的制备方法：晶型a中加入不良溶剂搅拌，一定温度下进行转晶；
33、作为一种具体的实施方式，所述不良溶剂选自正己烷、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、环戊烷、乙醚、丙酮、乙腈中的一种或两种以上。
34、作为一种具体的实施方式，所述转晶温度为-20本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种美登素DM1的晶型A，其特征在于：所述的晶体为正交晶系，P212121(19#)空间群，晶胞参数：Z＝4，分子式为：4(C35H48ClN3O10S)·2(C4H8O2)·(H2O)。
2.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于：所述晶体的单晶结构中，其最小不对称单元中含有四个美登素DM1分子、两个乙酸乙酯分子和一个水分子，为乙酸乙酯和水的溶剂合物。
3.一种美登素DM1的晶型A，其特征在于：所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在8.6±0.2°，11.3±0.2°，19.6±0.2°，22.0±0.2°中至少一处有特征峰和/或以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在3.7±0.2°，9.9±0.2°，10.8±0.2°至少一处有特征峰；进一步，所述晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于：通过差示扫描量热分析(DSC)检测显示，所述的美登素DM1晶型A的DSC图谱，在110-202℃范围内先后出现吸热峰；进一步，在110.8±2℃,152.1±2℃,170.6±
5.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于：所述DM1晶型A的TGA图谱，加热至180±2℃时，失重9.67±0.2％；进一步，所述的TGA图如图2所示。
6.一种如权利要求1～5任一所述的晶型A的制备方法，其特征在于：所述的方法包括如下步骤：
7.一种美登素DM1的晶型B，其特征在于：所述晶型B，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在9.8±0.2°，11.3±0.2°，16.3±0.2°；19.7±0.2°处有特征峰；和/或以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在8.6±0.2°，11.2±0.2°，22.0±0.2°处有特征峰；和/或以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在13.4±0.2°，16.3±0.2°，19.7±0.2°处有特征峰；和/或以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在3.7±0.2°，6.4±0.2°，6.5±0.2°，8.1±0.2°，8.3±0.2°，19.7±0.2°处有特征峰，进一步，所述晶型B具有如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
8.如权利要求7所述的晶型B，其特征在于：通过差示扫描量热分析(DSC)检测显示，美登素DM1晶型B的DSC图谱，在197～210℃范围内先后出现吸热峰，进一步，所述美登素DM1晶型B的DSC图谱，在197.97℃出现吸热峰，再进一步，所述的DSC谱图如图5所示。
9.如权利要求7所述的晶型B，其特征在于：所述美登素DM1晶型B的TGA图谱，加热至250±2℃时，失重0.34±2％；进一步，所述的TGA图如图6所示。
10.一种如权利要求7～9任一项所述的美登素DM1晶型B的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括如下步骤：
11.一种利用权利要求1～5任一所述的美登素DM1晶型A或权利要求6所述制备方法制得的晶型A进行单晶衍射以确认美登素DM1单晶绝对构型的方法。
12.一种利用权利要求1～5任一所述的美登素DM1晶型A或权利要求6所述制备方法制得的晶型A制备晶型B的用途。
13.一种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的载体和有效量所述权利要求1～5任一所述的美登素DM1晶型A或权利要求7～9任一所述的晶型B。
14.一种如权利要求1～5任一所述的美登素DM1晶型A或权利要求7～9任一所述的美登素DM1晶型B在制备药物偶联物中的应用；进一步，所述药物偶联物包括以美登素DM1的晶型A或晶型B的细胞毒素的抗体药物偶联物、多肽药物偶联物或小分子药物偶联物。
...【技术特征摘要】
1.一种美登素dm1的晶型a，其特征在于：所述的晶体为正交晶系，p212121(19#)空间群，晶胞参数：z＝4，分子式为：4(c35h48cln3o10s)·2(c4h8o2)·(h2o)。
2.如权利要求1所述的晶型a，其特征在于：所述晶体的单晶结构中，其最小不对称单元中含有四个美登素dm1分子、两个乙酸乙酯分子和一个水分子，为乙酸乙酯和水的溶剂合物。
3.一种美登素dm1的晶型a，其特征在于：所述晶型a，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在8.6±0.2°，11.3±0.2°，19.6±0.2°，22.0±0.2°中至少一处有特征峰和/或以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在3.7±0.2°，9.9±0.2°，10.8±0.2°至少一处有特征峰；进一步，所述晶型a具有如图1所示的x-射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1所述的晶型a，其特征在于：通过差示扫描量热分析(dsc)检测显示，所述的美登素dm1晶型a的dsc图谱，在110-202℃范围内先后出现吸热峰；进一步，在110.8±2℃,152.1±2℃,170.6±2℃,201.9±2℃先后出现吸热峰；再进一步，dsc谱图如图2所示。
5.如权利要求1所述的晶型a，其特征在于：所述dm1晶型a的tga图谱，加热至180±2℃时，失重9.67±0.2％；进一步，所述的tga图如图2所示。
6.一种如权利要求1～5任一所述的晶型a的制备方法，其特征在于：所述的方法包括如下步骤：
7.一种美登素dm1的晶型b，其特征在于：所述晶型b，其使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在9.8±0.2°，11.3±0.2°，16.3±0.2°；19.7±0.2°处有特征峰；和/或以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在8.6±0.2°，11.2±0.2°...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡范，贾侃彦，曹杰，马鹏程，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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