一种喹啉类饲料添加剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种喹啉类饲料添加剂的制备方法，属于功能饲料添加剂合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：该喹啉类饲料添加剂分子具有结构其中R为芳环衍生物，X为碳原子或氮原子。本发明专利技术在已报道的上市药物厄洛替尼分子结构基础上改造，引入三氮唑或二氮唑结构得到结构新颖的化合物，通过与IDO1靶点中的血红素结合进而抑制IDO1酶活，并对脲酶具有一定抑制作用，因此可作为潜在的提高免疫力的饲料添加剂。作为潜在的提高免疫力的饲料添加剂。作为潜在的提高免疫力的饲料添加剂。

【技术实现步骤摘要】
一种喹啉类饲料添加剂的制备方法


[0001]本专利技术属于饲料添加剂的合成
，具体涉及一种喹啉类饲料添加剂的制备方法。

技术介绍

[0002]饲料添加剂是使饲料能够更好地发挥功效的添加剂，可有效提升饲料的利用率。饲料添加剂能弥补饲料营养不平衡的问题，能够有效改善畜禽的质量，对畜禽的生长和疾病的预防都有着积极意义。牛在饲养过程中会遇到发生胃肠炎或者子宫内膜炎的症状，引发牛胃肠炎的因素多种多样，如饲料变质、卫生条件差、病菌入侵等有可能损害牛的胃肠黏膜，继而引发胃肠炎；牛子宫内膜炎是养牛生产过程中的一种常见生殖系统疾病，主要是由链球菌、金黄色葡萄球菌、化脓性棒状杆菌、致病性大肠杆菌等感染所引起，病原可经生殖道侵入，也可以通过菌血症途径内源性感染；研究发现细菌感染是引起这两种牛类疾病的主要因素，因此使用抗菌药物是预防和治疗这两种牛类疾病的主要手段。还有研究发现，牛胃中脲酶水解尿素生成氨的速率过快，无法与挥发性脂肪酸的生成速度匹配，会导致氨在瘤胃中不能及时被微生物利用而吸收入血，降低了反刍动物对尿素氮的利用率，严重时造成动物氨中毒，同时污染环境。牛胃中氨过多导致的氨中毒会损伤胃壁细胞，进而导致牛发生胃肠炎，如果有一种药物既能够抑制脲酶的活性，又能够提高牛的免疫力，及时对致病细菌进行有效杀灭，对牛类饲养具有很重要的意义。
[0003]喹啉类化合物是重要的萘系含氮杂环化合物，因其具有广泛的生物活性，被广泛应用于药物及其他活性物质的研发中，是许多农药和医药的重要的骨架，如抗生素，抗疟药，杀菌剂等。由于喹啉环具有很强的生物活性，因此可以在其结构中引入不同的官能团来改变其活性。在农药方面。例如flometoquin是由日本明治制药株式会社与日本化药株式会共同研发的的新颖喹啉类杀虫剂，此类化合物对一些危害蔬菜、果树、小麦等农产品的害虫有很好的防控作用，以及对现有杀虫剂产生抗药性的病虫害也具有良好的防治效果。在医药方面厄洛替尼和埃克替尼还有吉非替尼就是具有喹啉结构的经典临床药物。还有例如，氯喹啉、甲氟喹啉，最初该化合物主要是治疗疟疾的特效药，主要在红内期起作用，可以通过干扰疟原虫裂殖体DNA的复制和转录导致虫体缺乏氨基酸而死，进而有效的控制疟疾发作。我们团队在喹啉类活性化合物分子开发中有丰富的经验，因此希望该类化合物能够在开发饲料添加剂中也有所应用，因此在已有药物基础上设计了一种结构新颖的化合物，希望对IDO1靶点和脲酶具有抑制作用。

技术实现思路

[0004]本专利技术所述的一种喹啉类饲料添加剂的制备方法，其特征在于该饲料添加剂分子
结构为：其中R为芳环衍生物，X为碳原子或氮原子。
[0005]本专利技术所述的具有提高免疫力功能的喹啉类饲料添加剂的制备方法，其特征在于：
[0006](1)、把一定量的6,7
‑
二甲氧乙氧基喹唑啉
‑4‑
酮和三氯氧磷加入到N,N
‑
二甲基甲酰胺中，搅拌均匀后缓慢升温至110℃，反应结束后在0～10℃条件下加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤一次，再用水洗涤多次，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到4
‑
氯
‑
6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉；所述的6,7
‑
二甲氧乙氧基喹唑啉
‑4‑
酮与三氯氧磷的投料量质量比为1：3～3.5。
[0007](2)、把一定量的3,4
‑
二(2
‑
甲氧乙氧基)苯胺加入二氯乙烷中，再加入N
‑
氯代丁二酰亚胺，加热至回流反应一段时间后浓缩反应液并加入N,N
‑
二甲基甲酰胺中，再加入一定量的甲酰胺和氢氧化钡和磷酸二氢钾，搅拌后加入二(三苯基膦)二氯化钯和补加四氢呋喃，在氮气氛围下，缓慢加热至一定温度，反应一段时间真空蒸除四氢呋喃，然后把剩余的反应体系倒入水中，搅拌过滤，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌后分出有机相，有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤两次，经无水硫酸镁干燥后在真空条件下浓缩后得到4
‑
胺基
‑
6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉；所述的3,4
‑
二(2
‑
甲氧乙氧基)苯胺与N
‑
氯代丁二酰亚胺的投料量摩尔比为1：1.1～1.5；所述的3,4
‑
二(2
‑
甲氧乙氧基)苯胺与甲酰胺与氢氧化钡与磷酸二氢钾的投料量摩尔比为1：2：1～1.1：1～1.1；所述的3,4
‑
二(2
‑
甲氧乙氧基)苯胺与二(三苯基膦)二氯化钯的投料量质量比为10：1～1.1；所述的反应温度为80～100℃。
[0008](3)、把一定量的4
‑
氯
‑
6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉或4
‑
胺基
‑
6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉加入N,N
‑
二甲基甲酰胺中，再加入碘苯化合物，加热至一定温度，反应一段时间后加入醋酸钯和三苯基膦和三乙胺，在氮气保护下，室温条件下，缓慢滴加溶有乙烯化合物的二甲基亚砜溶液，保持室温条件缓慢滴加，然后在氮气保护下升温至120℃反应一段时间再次降至室温，过滤反应液，滤液中加入水洗涤多次，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，真空浓缩蒸除有机溶剂后经硅胶柱层析分离得到N
‑
(4
‑
乙酮苯基)
‑
6,7
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)
‑4‑
喹啉胺；所述的反应温度为60～100℃；所述的碘苯化合物为4
‑
碘苯胺或1,4
‑
二碘苯；所述的4
‑
氯
‑
6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉或4
‑
胺基
‑
6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉与碘苯化合物的投料量摩尔比为1：1～1.2；所述的4
‑
氯
‑
6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉或4
‑
胺基
‑
6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉与醋酸钯与三苯基膦的投料量摩尔比为1：0.15：0.5；所述的乙烯化合物为乙烯基丁基醚或乙烯氧基三甲基硅烷；所述的4
‑
氯
‑
6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉或4
‑
胺基
‑
6,7
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种喹啉类饲料添加剂的制备方法，其特征在于该饲料添加剂的结构为：其中R为芳环衍生物，X为碳原子或氮原子。2.根据权利要求1所述的一种喹啉类饲料添加剂，其特征在于其制备方法的具体过程为：把一定量的N
‑
Boc
‑
3,4
‑
二羟基苯胺和碳酸钾加入到N,N
‑
二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加热至一定温度搅拌一段时间后再缓慢加入溶有2
‑
氯乙基甲基醚的N,N
‑
二甲基甲酰胺溶液，保持该温度继续反至原料反应完全，浓缩反应体系，然后把浓缩物加入二氯甲烷中，搅拌均匀后在0～10℃条件下加入2N的盐酸，搅拌反应后分出有机相，有机相再用氢氧化钠饱和溶液调节pH为8，分出有机相，有机相浓缩后得到3,4
‑
二(2
‑
甲氧乙氧基)苯胺；所述的N
‑
Boc
‑
3,4
‑
二羟基苯胺与碳酸钾与2
‑
氯乙基甲基醚的投料量摩尔比为1：1：2～2.5；所述的反应温度为80～100℃。3.根据权利要求1所述的一种喹啉类饲料添加剂的制备方法，其特征在于其制备方法的具体过程为：把一定量的3,4
‑
二(2
‑
甲氧乙氧基)苯胺加入甲酰胺中，再加入甲酸铵，在氮气氛围下，缓慢加热至一定温度，反应至3,4
‑
二(2
‑
甲氧乙氧基)苯胺反应完全，冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯和水，搅拌后分出有机相，有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤两次，然后在真空条件下浓缩后得到3,4
‑
二(2
‑
甲氧乙氧基)苯甲脒；所述的反应温度为100～150℃。4.根据权利要求1所述的一种喹啉类饲料添加剂的制备方法，其特征在于其制备方法的具体过程为：把一定量的3,4
‑
二(2
‑
甲氧乙氧基)苯甲脒加入氯仿中，搅拌均匀后降温至0℃，缓慢滴加溶有三光气的氯仿，保持温度稳定，滴加完后搅拌后浓缩反应液，在通过反复多次加入环己烷和乙腈的混合溶液，真空蒸除反应体系中残余的水份和三光气的副产物，最后向浓缩的反应体系中加入四氢呋喃和乙醚的混合液，在氮气保护下加入一定量的碘化铝，0～10℃的条件下，搅拌均匀后保持氮气环境，缓慢滴加溶有三氟化硼乙醚的乙醚溶液，滴加完全后搅拌反应一段时间再向反应体系中加入氯化硼，保持氮气氛围，反应温度控制在不超过10℃，滴加结束后继续搅拌反应一段时间升至室温，过滤反应液，过滤后真空浓缩蒸除有机溶剂后加入苯和环己烷和丙酮的混合溶液，加热至回流，然后趁热过滤，后放至0℃结晶，抽滤后固体经硅胶柱层析分离得到6,7
‑
二甲氧乙氧基喹唑啉
‑4‑
酮；所述的3,4
‑
二(2
‑
甲氧乙氧基)苯甲脒与三光气的投料量摩尔比为1：1～1.2；所述的3,4
‑ꢀ
二(2
‑
甲氧乙氧基)苯甲脒与碘化铝的投料量摩尔比为10：1～1.5；所述的3,4
‑
二(2
‑
甲氧乙氧基)苯甲脒与三氟化硼乙醚与氯化硼的投料量摩尔比为10：15：2～3；所述的苯和环己烷和丙酮体积比为1：1：2。5.根据权利要求1所述的一种喹啉类饲料添加剂的制备方法，其特征在于其制备方法的具体过程为：把一定量的6,7
‑
二甲氧乙氧基喹唑啉
‑4‑
酮和三氯氧磷加入到N,N
‑
二甲基甲酰胺中，搅拌均匀后缓慢升温至110℃，反应结束后在0～10℃条件下加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤一次，再用水洗涤多次，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到4
‑
氯
‑
6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉；所述的6,7
‑
二
甲氧乙氧基喹唑啉
‑4‑
酮与三氯氧磷的投料量质量比为1：3～3.5。6.根据权利要求1所述的一种具有提高免疫力功能的喹啉类饲料添加剂的制备方法，其特征在于其制备方法的具体过程为：把一定量的3,4
‑
二(2
‑
甲氧乙氧基)苯胺加入二氯乙烷中，再加入N
‑
氯代丁二酰亚胺，加热至回流反应一段时间后浓缩反应液并加入N,N
‑
二甲基甲酰胺中，再加入一定量的甲酰胺和氢氧化钡和磷酸二氢钾，搅拌反应后再加入一定量的加入甲酰胺和二(三苯基膦)二氯化钯和碘化钾和补加四氢呋喃，在氮气氛围下，缓慢加热至一定温度，反应一段时间真空蒸除四氢呋喃，然后把剩余的反应体系倒入水中，搅拌过滤，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌后分出有机相，有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤两次，经无水硫酸镁干燥后在真空条件下浓缩后得到4
‑
胺基
‑
6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉；所述的3,4
‑
二(2
‑
甲氧乙氧基)苯胺与N
‑
氯代丁二酰亚胺的投料量摩尔比为1：1.1～1.5；所述的3,4
‑
二(2
‑
甲氧乙氧基)苯胺与甲酰胺与氢氧化钡与磷酸二氢钾的投料量摩尔比为1：2～4：1～1.1：1～1.1；所述的3,4
‑
二(2
‑
甲氧乙氧基)苯胺与二(三苯基膦)二氯化钯的投料量质量比为10：1～1.1；所述的3,4
‑
二(2
‑
甲氧乙氧基)苯胺与碘化钾的投料量质量比为1：0.5～0.6；所述的反应温度为80～100℃。7.根据权利要求1所述的一种喹啉类饲料添加剂的制备方法，其特征在于其制备方法的具体过程为：把一定量的4
‑
氯
‑
6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉或4
‑
胺基
‑
6,7
‑
二(2
‑
甲氧基乙氧基)喹唑啉加入N,N
‑
二甲基甲酰胺中，再加入碘苯化合物，加热至一定温度，反应一段时间后加入醋酸钯和三苯基膦和三乙胺，在氮气保护下，室温条件下，缓慢滴加溶有乙烯化合物的二甲基亚砜溶液，保持室温条件缓慢滴加，然后在氮气保护下升温至120℃反应一段时间再次降至室温，过滤反应液，滤液中加入水搅拌，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，真空浓缩蒸除有机溶剂后经硅胶柱层析分离得到N
‑
(4
‑
乙酮苯基)
‑
6,7
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)
‑4‑
喹啉胺；所述的反应温度为60～100℃；所述的碘苯化合物为4
‑
碘苯胺或1,4
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：侯延生，龚晓庆，孙格，汪贞贞，毛龙飞，
申请(专利权)人：河南湾流生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：