一种制备托法替尼关键中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备托法替尼关键中间体的方法，所述方法包括以下步骤：(1)(2)只需用浓盐酸断开亚甲基，从而得到两分子的产物。避免了其他工艺中贵金属的使用，从而降低了物料成本。同时吡咯环氮上的Ts也在浓盐酸条件下直接脱除。所以脱保护基和断亚甲基键可同时进行，缩减了反应步骤，简化了操作，大大节约了时间成本。大大节约了时间成本。大大节约了时间成本。

【技术实现步骤摘要】
一种制备托法替尼关键中间体的方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，公开了一种制备托法替尼关键中间体的方法。

技术介绍

[0002]枸橼酸托法替尼为一种JAK抑制剂。2012年11月6日，美国食品药品(FDA)批准该药品上市。目前，作为托法替尼的关键中间体N
‑
甲基
‑
N
‑
((3R,4R)
‑4‑
甲基哌啶
‑3‑
基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
D]嘧啶
‑4‑
胺盐酸盐是由其两个单独片段拼接，然后脱保护基Ts和Bn得到目标产物。如图1所示，其中片段1主要有以下路线合成：
[0003]路线一：文献J.Med.Chem,2008,51,8102
‑
8018
[0004]请参见图2，该路线较长，有6步反应，其中还原用到贵金属氧化铂进行催化，成本较高，且得到的产品为四种异构体，分离较为困难；
[0005]路线二:文献WO2014097150
[0006]请参见图3，以3
‑
溴
‑4‑
甲基吡啶为起始原料，通过甲胺化，苄基保护，还原得到目标产物。其中第一步霍夫曼反应条件苛刻，产率低，后处理工艺复杂，不利于操作。
[0007]路线三:文献Org.Process.Res.Dev.2005,9,51
‑
56
[0008]请参见图4，以3
‑<br/>氨基
‑4‑
甲基吡啶为原料，用碳酸二甲酯对氨基进行保护，再直接对吡啶环进行氢化，再对酯基进行还原，氨基苄基化，最后拆分得到目标产物。该路线收率较低，同样用到贵金属钌碳催化氢化，成本较高。
[0009]路线四:文献CN108610279A
[0010]请参见图5，以3
‑
氨基
‑4‑
甲基吡啶为原料，用碳酸二甲酯对氨基进行保护。先对酯基进行还原，再上苄基对吡啶环上的氨基进行保护，再对吡啶环进行还原。最后拆分得到目标产物。但对吡啶环上苄基时，甲胺基同样也会上苄基，会产生较多杂质。
[0011]路线五:文献Org.Process.Res.Dev.2003,7,115
‑
120
[0012]请参见图6，以4
‑
甲基吡啶为原料，先与氯苄或溴苄反应。再对吡啶环进行还原。氧化，甲胺化，再还原，最后拆分得到目标产物。路线较长，且4
‑
甲基吡啶为管制药品，刺激性较强。
[0013]以上路线最终得到的片段1是用苄基将环上的氨基保护起来，使得3号位的氨基与片段2拼接。但保护的苄基最终是要离去的。该化合物的分子量为218.84g/mol，而离去的苄基分子量为91.13g/mol，占41.64％。所以片段1的原子利用率较低。且离去苄基
用到贵金属催化，成本较大。

技术实现思路

[0014]为克服上述缺点，本专利技术的目的在于提供一种制备托法替尼关键中间体N
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甲基
‑
N
‑
((3R,4R)
‑4‑
甲基哌啶
‑3‑
基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
D]嘧啶
‑4‑
胺盐酸盐的方法，其能够避免使用贵金属，从而降低了物料成本。脱保护基和断亚甲基键可同时进行，缩减了反应步骤，简化了操作，大大节约了时间成本。
[0015]为了达到以上目的，本专利技术采用的技术方案是：一种制备托法替尼关键中间体N
‑
甲基
‑
N
‑
((3R,4R)
‑4‑
甲基哌啶
‑3‑
基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
D]嘧啶
‑4‑
胺盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
[0016](1)
[0017](2)
[0018]本专利技术进一步的设置为：所述的制备方法包括以下步骤：
[0019](1.1)3
‑
溴
‑4‑
甲基吡啶与甲醇钠反应制得
[0020](1.2)与二溴甲烷反应制得
[0021](1.3)与硼氢化钠反应制得
[0022](1.4)
[0023](1.5)
[0024](1.6)向的甲醇水溶液中添加L
‑
二对甲基苯甲酰酒石酸进行拆分，之后添加碳酸钾溶液游离制得
[0025]本专利技术进一步的设置为：所述步骤(1)是将所述悬浮于碳酸钾水溶液中，再分批加入4
‑
氯
‑7‑
对甲苯磺酰基吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶，加热回流，待耗尽，停止反应。冷却至0
‑
5℃，过滤获得第一滤饼，加水洗涤第一滤饼，真空干燥，从而制得白色固体化合物
[0026]本专利技术进一步的设置为：所述步骤(2)是将所述白色固体化合物
悬浮于甲苯中，加入浓盐酸，控制温度范围为40
‑
45℃，反应至耗尽，再回流8h，降温至室温，加入碳酸钾溶液，搅拌后静置分层，第一有机层加水洗涤除盐。再次静置分层，第一有机层干燥后，向其中通氯化氢气体(过程中不断有固体析出)，通至第一有机层再无固体析出后，降温至0
‑
5℃析晶，保温5h，过滤获得第二滤饼，使用预冷的甲苯润洗第二滤饼，制得N
‑
甲基
‑
N
‑
((3R,4R)
‑4‑
甲基哌啶
‑3‑
基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
D]嘧啶
‑4‑
胺盐酸盐。
[0027]本专利技术进一步的设置为：所述步骤(1.1)是指：在氮气氛围下，3
‑
溴
‑4‑
甲基吡啶溶于DMF中，加入甲醇钠，在溴化亚铜催化下反应，回流5小时后降至室温，加水淬灭；使用甲基叔丁基醚萃取，静置分层后，获得第二有机层，第二有机层用水洗涤再干燥浓缩得
[0028]本专利技术进一步的设置为：所述步骤(1.2)是指：将化合物溶于甲苯中，在0℃环境中，滴加二溴甲烷，逐渐升温至回流，至反应完全，降温至0
‑
5℃，并保温1h析晶，过滤制得第三滤饼，冷甲苯润洗第三滤饼，干燥制得化合物
[0029]本专利技术进一步的设置为：所述步骤(1.3)是指：
[0030]将化合物溶于乙醇中，在0
‑
5℃温度范围内，分批加入硼氢化钠，回温至20
‑
25℃，反应完全后，加水进行淬灭，过滤获取滤液，使用二氯甲烷萃取滤液，静置分层，
获得第三有机层，干燥浓缩得化合物...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备托法替尼关键中间体的方法，关键中间体为N
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甲基
‑
N
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((3R,4R)
‑4‑
甲基哌啶
‑3‑
基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
D]嘧啶
‑4‑
胺盐酸盐，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)(2)2.根据权利要求1所述的制备托法替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：(1.1)3
‑
溴
‑4‑
甲基吡啶与甲醇钠反应制得(1.2)与二溴甲烷反应制得(1.3)与硼氢化钠反应制得(1.4)
(1.5)(1.6)向的甲醇水溶液中添加L
‑
二对甲基苯甲酰酒石酸进行拆分，之后添加碳酸钾溶液游离制得3.根据权利要求1所述的制备托法替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述步骤(1)是将所述悬浮于碳酸钾水溶液中，再分批加入4
‑
氯
‑7‑
对甲苯磺酰基吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶，加热回流，待耗尽，停止反应，冷却至0
‑
5℃，过滤获得第一滤饼，加水洗涤第一滤饼，真空干燥第一滤饼，从而制得白色固体化合物4.根据权利要求1所述的制备托法替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述步骤(2)是将所述白色固体化合物悬浮于甲苯中，加入浓盐酸，控制温度范围为40
‑
45℃，反应至耗尽，再回流8h，降温至室温，加入碳酸钾溶液，搅拌后
静置分层制取第一有机层,加水洗涤除盐,再次静置分层，第一有机层干燥后，向其中通氯化氢气体(过程中不断有固体析出)，通至第一有机层再无固体析出后，降温至0
‑
5℃析晶，保温5h，过滤获得第二滤饼，使用预冷的甲苯润洗第二滤饼，制得。5.根据权利要求2所述的制备托法替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述步骤(1.1)是指：在氮气氛围下，3
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溴
‑4‑
甲基吡啶溶于DMF中，加入甲醇钠，在溴化亚铜催化下反应，回...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯亚兵，吴正华，陆樊委，祝勇杰，蒋君康，余龙，
申请(专利权)人：江苏恒沛药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：