一种制备帕罗韦德中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备帕罗韦德中间体(S)

【技术实现步骤摘要】
一种制备帕罗韦德中间体的方法


[0001]本专利技术涉及一种有机合成领域，公开了一种制备帕罗韦德中间体的方法。

技术介绍

[0002]目前该中间体(S)
‑2‑
(BOC
‑
氨基)
‑3‑
[(S)
‑2‑
氧代
‑3‑
吡咯烷基]丙酸甲酯的制备方法有两种：
[0003]制备方法一：EP3835296A1(1)公开的制备方法，具体如下：
[0004][0005]本行业普遍采用该制备方法：以L
‑
谷氨酸为起始原料，经过酯化，氨基保护。再与溴乙腈拼接，最后氰基还原，再关环得到目标产物。
[0006]然而，其存在缺陷，第二步中用到的溴乙腈为刺激性物料。第三步氰基还原，若采用氢化还原，需用贵金属(PtO2或Pd/C)，在3
‑
5个大气压下进行加氢还原，且催化剂用量较大，为底物的2倍。若采用NaBH4与CoCl2体系还原氰基，一方面硼氢化钠用量较大。另一方面处理反应产生的废水较多，且钴离子属于重金属类污染物，废水需处理达标后才能排放。
[0007]制备方法二:Journal of Organic Chemistry,2021,vol.86,#18,p.13104
‑ꢀ
13110公开的制备方法，具体如下：
[0008][0009]制备方法二以制备方法一的中间体1(N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯)做为起始原料，再经历5步反应得到目标产物。虽然5步反应的总收率为86％左右，但工艺路线较长，其中还用到剧毒物四氧化锇进行氧化。难以工业化。

技术实现思路

[0010]为克服上述缺点，本专利技术的目的在于提供一种制备帕罗韦德中间体的方法。其反应步骤简单，操作方便。
[0011]为了达到以上目的，本专利技术采用的技术方案是：一种制备帕罗韦德中间体 (S)
‑2‑
(Boc
‑
氨基)
‑3‑
[(S)
‑2‑
氧代
‑3‑
吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述方法包括以
下步骤：
[0012](a)具有保护基的溴乙胺与N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯反应，制得中间体1；
[0013](b)对步骤a制得的中间体1脱保护基，制得中间体2；
[0014](c)对步骤b制得的中间体2加碱关环。
[0015]本专利技术进一步的设置为：所述N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯与具有保护基的溴乙胺反应之前，在N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯溶液中添加双胺基锂 LiHMDS。
[0016]本专利技术进一步的设置为：所述具有保护基的溴乙胺是N
‑
苄氧羰基
‑3‑
溴乙胺；所述中间体1是(2S，4S)
‑2‑
(2
‑
N
‑
Cbz
‑
氨基乙基)
‑4‑
N
‑
Boc
‑
氨基戊二酸二甲酯，所述中间体2是2
‑
(2
‑
氨基乙基)
‑4‑
叔丁氧羰基氨基戊二酸二甲酯。
[0017]本专利技术进一步的设置为：所述具有保护基的溴乙胺是2
‑
(Fmoc
‑
Amino)乙基溴；所述中间体1是(2S，4S)
‑2‑
(2
‑
N
‑
Fmoc
‑
氨基乙基)
‑4‑
N
‑
Boc
‑
氨基戊二酸二甲酯；所述中间体2是2
‑
(2
‑
氨基乙基)
‑4‑
叔丁氧羰基氨基戊二酸二甲酯。
[0018]本专利技术进一步的设置为：所述N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯与所述具有保护基的溴乙胺反应后的溶液中依次经过加入甲醇进行淬灭、加预冷的乙酸/THF 溶液进行中和至pH＝7、将反应液转移至饱和食盐水中进行萃取、萃取后的有机层减压脱溶、加入二氯甲烷溶解、加水洗涤、有机层干燥浓缩，从而制得中间体1的。
[0019]本专利技术进一步的设置为：所述中间体2是由中间体1在Pd/C催化下、用氢气反应制得的。
[0020]本专利技术进一步的设置为：在所述氢气置换之前，先用氮气置换。
[0021]本专利技术进一步的设置为：所述中间体2加碱关环是指将中间体2与三乙胺或哌啶反应制得(S)
‑2‑
(Boc
‑
氨基)
‑3‑
[(S)
‑2‑
氧代
‑3‑
吡咯烷基]丙酸甲酯。
[0022]本专利技术进一步的设置为：所述中间体2与三乙胺或哌啶反应是在加热回流状态下进行的，之后依次经过降温至室温、加饱和食盐水进行淬灭、静置分层和有机层干燥浓缩，从而制得(S)
‑2‑
(Boc
‑
氨基)
‑3‑
[(S)
‑2‑
氧代
‑3‑
吡咯烷基]丙酸甲酯。
[0023]本专利技术进一步的设置为：所述中间体2与三乙胺或哌啶反应是在室温状态下搅拌26h，之后依次经过入水、加乙酸乙酯萃取、静置分层、在有机层中加盐酸洗涤、有机层干燥浓缩，从而制得(S)
‑2‑
(Boc
‑
氨基)
‑3‑
[(S)
‑2‑
氧代
‑3‑
吡咯烷基]丙酸甲酯。
[0024]本专利技术进一步的设置为：所述具有保护基的溴乙胺与N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯反应过程中有氮气保护。
[0025]本专利技术进一步的设置为：所述具有保护基的溴乙胺与N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯反应时的温度为
‑
50℃
‑
0℃。
[0026]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：对比制备方法一中第二步采用溴乙腈进行反应，目标产物的选择性基本取决于反应温度。经过实验验证，温度越高，其非对映异构体杂质的选择性越高。所以制备方法一中的第二步最佳反应温度需严格控制在
‑
78℃。
[0027]而本专利技术所示的方法采用Cbz或Fmoc保护的溴乙胺进行步骤a反应时，由于其空间位阻较大，取代时优先选择从空间位阻较小的一侧进攻。所以对目标产物的选择性较高。无需要求较低本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备帕罗韦德中间体(S)
‑2‑
(Boc
‑
氨基)
‑3‑
[(S)
‑2‑
氧代
‑3‑
吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：（a）具有保护基的溴乙胺与N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯反应，制得中间体1；（b）对步骤a制得的中间体1脱保护基，制得中间体2；（c）对步骤b制得的中间体2加碱关环。2.根据权利要求1所述的制备帕罗韦德中间体(S)
‑2‑
(Boc
‑
氨基)
‑3‑
[(S)
‑2‑
氧代
‑3‑
吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯与具有保护基的溴乙胺反应之前，在N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯溶液中添加双胺基锂LiHMDS。3.根据权利要求1所述的制备帕罗韦德中间体(S)
‑2‑
(Boc
‑
氨基)
‑3‑
[(S)
‑2‑
氧代
‑3‑
吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述具有保护基的溴乙胺是N
‑
苄氧羰基
‑3‑
溴乙胺；所述中间体1是（2S，4S）
‑2‑
（2
‑
N
‑
Cbz
‑
氨基乙基）
‑4‑
N
‑
Boc
‑
氨基戊二酸二甲酯，所述中间体2是2
‑
（2
‑
氨基乙基）
‑4‑
叔丁氧羰基氨基戊二酸二甲酯。4.根据权利要求1所述的制备帕罗韦德中间体(S)
‑2‑
(Boc
‑
氨基)
‑3‑
[(S)
‑2‑
氧代
‑3‑
吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述具有保护基的溴乙胺是2
‑
(Fmoc
‑
Amino)乙基溴；所述中间体1是（2S，4S）
‑2‑
（2
‑
N
‑
Fmoc
‑
氨基乙基）
‑4‑
N
‑
Boc
‑
氨基戊二酸二甲酯；所述中间体2是2
‑
（2
‑
氨基乙基）
‑4‑
叔丁氧羰基氨基戊二酸二甲酯。5.根据权利要求1所述的制备帕罗韦德中间体(S)
‑2‑
(Boc
‑
氨基)
‑3‑
[(S)
‑2‑
氧代
‑3‑
吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯与所述具有保护基的溴乙胺反应后的溶液中依次经过加入甲醇进行淬灭、加预冷的乙酸/THF溶液进行中和至pH=7、将反应液转移至饱和食盐水中进行萃取、萃取后的有机层减压脱溶、加入二氯甲烷溶解、加水洗涤、有机层干燥浓缩，从而制得中间体1的。6.根据权利要求3...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯亚兵，吴正华，陆樊委，祝勇杰，蒋君康，余龙，
申请(专利权)人：江苏恒沛药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：