一种酪蛋白激酶1ε抑制剂、药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种新颖的抑制酪蛋白激酶1ε(CK1ε)活性的取代的吡唑并嘧啶类化合物及其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物及其在制备治疗从酪蛋白激酶1ε(CK1ε)活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症药物中的应用。本发明专利技术化合物对CK1ε激酶和OCI‑LY10细胞、Karpas299细胞具有抑制活性，并在OCI‑LY10皮下异种模型中，表现出良好的抗肿瘤活性，与BTK抑制剂联用显示出优异的协同抗肿瘤活性，本发明专利技术化合物具有较好的药代动力学性质，可应用于在单独或与其他药物联合应用治疗从酪蛋白激酶1ε活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症，包括癌症、自身免疫性疾病等。

【技术实现步骤摘要】
一种酪蛋白激酶1ε抑制剂、药物组合物及其应用
本专利技术属于医药领域，具体是涉及一种取代的吡唑并嘧啶类酪蛋白激酶1ε抑制剂、药物组合物及其应用。
技术介绍
蛋白激酶在信号转导中发挥着重要作用，可通过磷酸化底物蛋白介导胞内信号转导，是一类重要的药物靶标。酪蛋白激酶1(CK1)属于丝氨酸-苏氨酸激酶家族，在哺乳动物中存在七种亚型：ɑ、β、γ1、γ2、γ3、δ和ε。这些亚型参与了Wnt信号转导、昼夜节律、细胞信号转导、膜转运、DNA复制、DNA损伤和RNA代谢，可以调节机体功能。CK1的磷酸化底物参与了多种细胞内调控。如抑癌因子p53和癌基因MDM2均为控制细胞异常生长的重要蛋白质，同时也为CK1的底物。CK1激酶的亚型(主要为CK1ε和CK1δ)与p53磷酸化、p53的稳定与活化、p53-MDM2相互作用等有十分重要的相关性。同时，还与细胞分裂时形成中心体、纺锤体继而调控蛋白质的合成，或与TRAIL(肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体)及FAS的细胞凋亡相关。酪蛋白激酶1ε(CK1ε)是CK1家族中的一个重要亚型，是各种细胞生长和存活过程的关键调节剂，除了在调节昼夜节律中具有重要作用，在癌症的发生和发展中同样重要。例如，通过药物抑制或shRNA-介导切除CK1ε后可以阻碍多种癌症的生长和生存，包括胰腺癌、肉瘤、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、白血病等。研究表明，由于CK1基因缺乏底物特异性，CK1ε调节肿瘤生长和生存的作用机制尚不清楚，可能与Akt、MYC、β-连环蛋白等(Varghese等人，ScientificReports,2018,8:13621)。Wnt信号通路可调控细胞增殖过程，该通路的一些突变可导致各种癌症，包括皮肤癌、肝癌、脑瘤、结肠癌等。CK1可通过磷酸化β-连环蛋白促进其降解。CK1ε还可通过磷酸化Tcf3来调节Wnt信号通路，磷酸化的Tcf3可与β-连环蛋白结合促进其降解(Knippschild等，CellularSignalling,2005,17:675–689)。目前已报道多类CK1激酶抑制剂的结构，如1)PF-4800567，为一类取代的吡唑并嘧啶类化合物，为选择性的CK1ε抑制剂(IC50＝32nM；Walton等，JPharmacolExpTher.2009,330(2):430-9)；2)PF-670462，为一类取代的咪唑-5-基嘧啶类化合物，为选择性的CKIε/CKIδ抑制剂(IC50值分别为7.7nM和14nM；Badura等，JPharmacolExpTher.2007,322(2):730-8)；3)CK1-IN-1，为一类咪唑-5-基吡啶类化合物，为多靶点抑制剂，对CKIδ、CKIε、p38σMAPK的IC50值分别为15nM、16nM和73nM(WO2015119579A1)。另外，CK1ε作为调节Wnt信号通路的重要组成部分，可以驱动慢性淋巴细胞白血病(CLL)的发生与发展。CK1ε在CLL患者中显著上调，通过抑制CK1ε从而阻断CLL的发展，且不会影响BCR相关通路；另外，CK1ε还可增强BCR通路BTK抑制剂ibrutinib的体内外抗肿瘤活性。因此，CK1ε也是重要的抗肿瘤靶标(Janovska等人，Blood,2019,11:1206～1218)。因此，开发具有抑制CK1ε功能的药物，将在多种疾病如癌症和自身免疫性疾病中发挥重要的治疗作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新颖的抑制酪蛋白激酶1ε(CK1ε)活性的取代的吡唑并嘧啶类化合物及其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本专利技术还提供了一种包括上述化合物及其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。本专利技术同时提供了一种上述化合物及其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制备治疗从酪蛋白激酶1ε(CK1ε)活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症药物中的应用。本专利技术采用如下的技术方案：本专利技术所提供的CK1ε抑制剂，其具有通式I的结构：或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：R1为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、卤素、氰基、氨基、硝基或羟基；m为1～4的整数；m大于1时多个R1相互独立，可以不相同，也可以相同；R2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C5-C12芳基；R3为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基或羟基；X为CR4或N；R4为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基或羟基；B选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3至10元杂环烷基、取代或未取代的C5-C12芳基、取代或未取代5至12元杂芳基。作为一种优选的方案，所述R3和R4不同时为H。更进一步地，本专利技术优选的化合物具有通式II-A、II-B或II-C的结构：或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：R1、m、R2、R3、X、R4、B的定义如通式I中所定义；R5为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、取代或未取代的C1-C6羟烷基、取代或未取代的C1-C6卤代羟烷基、卤素、氰基、氨基、硝基或羟基；o为1～5的整数；R6和R6’独立选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基或羟基，或，R6和R6’成三到六元环烷基或杂环烷基；n为不存在或0、1、2；其中：当n为不存在时，即Y和Z不成环时，Y为CR7R7’或NR8；Z为CHR7R7’、OH、NHR8；Y和Z中的R7相互独立，可以相同，也可以不同；同样的Y和Z中的R7’相互独立，可以相同，也可以不同；当n为0、1、2时，Y为CH或N；Z为CR7R7’、O或NR8；R7和R7’独立选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3至10元杂环烷基、卤素、氰基、氨基或羟基；或，R7和R7’成三到六元环烷基或杂环烷基；...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，具有通式I的结构：/n

【技术特征摘要】
20190627 CN 20191056530071.一种化合物，其特征在于，具有通式I的结构：



或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；
其中：
R1为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、卤素、氰基、氨基、硝基或羟基；
m为1～4的整数；m大于1时多个R1相互独立，可以不相同，也可以相同；
R2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C5-C12芳基；
R3为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基或羟基；
X为CR4或N；
R4为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基或羟基，且R3和R4不同时为H；
B选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3至10元杂环烷基、取代或未取代的C5-C12芳基、取代或未取代5至12元杂芳基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有通式II-A、II-B或II-C的结构：



或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；
其中：
R5为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、取代或未取代的C1-C6羟烷基、取代或未取代的C1-C6卤代羟烷基、卤素、氰基、氨基、硝基或羟基；
o为1～5的整数；
R6和R6’独立选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基或羟基，或，R6和R6’成三到六元环烷基或杂环烷基；
n为不存在或0、1、2；其中：
当n为不存在时，即Y和Z不成环时，Y为CR7R7’或NR8；Z为CHR7R7’、OH、NHR8；
当n为0、1、2时，Y为CH或N；Z为CR7R7’、O或NR8；
R7和R7’独立选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3至10元杂环烷基、卤素、氰基、氨基或羟基；或，R7和R7’成三到六元环烷基或杂环烷基；
R8为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3至10元杂环烷基、-C(O)-R9、-S(O)2-R10；
R9为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基；
R10为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基。


3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，具有通式III-A、III-B或III-C的结构：



或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。


4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，具有通式IV-A、IV-B或IV-C的结构：



或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；
其中：
R1选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、卤素；
m选自1～4的整数；
R2选自甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R5选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、卤素；
o选自1～5的整数；
R6、R6’选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、卤素；
Y选自N或CH；
Z选自CH2、O、NR8；
R8选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、-C(O)-R9；
R9选自取代或未取代的C1-C6烷基。

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【专利技术属性】
技术研发人员：周星露，刘兴国，胡苗，
申请(专利权)人：杭州和正医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33