苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用技术

本发明专利技术提供了苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用，属于化学医药领域。该苯二氮卓类化合物是式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物。本发明专利技术化合物的静脉镇静麻醉效果佳，其麻醉效果与瑞马唑仑相当，甚至优于瑞马唑仑，具体表现在有效剂量显著降低、持续时间和恢复时间显著减少。同时在大、小鼠尾静脉麻醉模型中，本发明专利技术化合物相比瑞马唑仑苏醒质量得到显著提高。本发明专利技术化合物麻醉时起效快、持续时间短、苏醒快、耐受性良好，可用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用。
技术介绍
咪达唑仑是最常用的苯二氮卓类药，安全性较好，主要是通过结合中枢γ-氨基丁酸(GABAA)受体而发挥作用。起效较为迅速，具有降低颅内压以及脑代谢的作用，常用于麻醉前给药、全麻醉诱导和维持、椎管内麻醉及局部麻醉时辅助用药、诊断或治疗性操作如心血管造影、心律转复、支气管镜检查、消化道内镜检查等时、ICU病人镇静。但由于其代谢依赖于肝脏及肾脏，长时间持续输注会造成药物在体内蓄积，通常出现过度镇静、呼吸循环抑制、药物耐受等不良反应，并且对于肝肾功能障碍患者不能长时间使用。瑞马唑仑(Remimazolam)的母体结构是咪达唑仑，是一种超短效静脉注射苯二氮卓镇静剂/麻醉剂，作用于GABA受体，特别是GABA-α。该药结合了咪达唑仑的安全性与异丙酚(丙泊酚)的有效性，在人体中，Remimazolam被组织酯酶迅速代谢成无活性代谢物，并且不被细胞色素依赖性肝脏途径代谢，是一种超短效苯二氮卓类药物，其作为静脉全身麻醉药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物：/n

【技术特征摘要】
20190628 CN 2019105795991;20190930 CN 2019109451961.式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物：



其中，
R1选自氢、短链烃基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R1为短链烃基或氢；
R2选自氢、短链烃基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R2为氢或短链烃基；
或者R1和R2构成C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
M不存在或选自O、S、NH或C1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C1～6烷氧基的取代基所取代，优选M为O；
R3选自氢、短链烃基、-(CH2)a-(O)b-R5，其中，R5可为C3-10环烷基、3～10元杂环基，所述的烃基、环烷基或者杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、或-NHC1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R3为短链烃基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4代表氮在2、3、4的吡啶环，优选R4为2位吡啶；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4；
HA为可接受的各种药用无机酸和有机酸。


2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物，其特征在于：
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1～8烷基、C1～8烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R3选自氢、C1～8烷基、-(CH2)a-(O)b-R5；其中，R5选自取代或未取代的C3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、-NHR6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R6选自C1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4选自氮在2、3、4的吡啶环；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C1～4烷氧基；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4；
HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸；
优选地，
X分别独立选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3。


3.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物，其特征在于：所述化合物为式II所示：



其中，
R1选自氢、短链烃基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R1为短链烃基或氢；
R2选自氢、短链烃基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R2为氢或短链烃基；
或者R1和R2构成C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
M不存在或选自O、S、NH或C1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C1～6烷氧基的取代基所取代，优选M为O；
R3选自氢、短链烃基、-(CH2)a-(O)b-R5，其中，R5可为C3-10环烷基、3～10元杂环基，所述的烃基、环烷基或者杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、或-NHC1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R3为短链烃基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4；
HA为可接受的各种药用无机酸和有机酸；
优选地，
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1～8烷基、C1～8烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R3选自氢、C1～8烷基、-(CH2)a-(O)b-R5；其中，R5选自取代或未取代的C3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、-NHR6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R6选自C1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4选自氮在2、3、4的吡啶环；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C1～4烷氧基；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4；
HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸。


4.根据权利要求3述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物，其特征在于：
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C3-5环烷基或取代或未取代的3～5元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～6环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1～3烷基、C1～3烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R3选自氢、C1～8烷基、-(CH2)a-(O)b-R5；其中，R5选自取代或未取代的C4～6环烷基、取代或未取代的4～6元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、-NHR6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R6选自C1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4选自氮在2、3、4的吡啶环；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C1～3亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C1～2烷氧基；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C1～6烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4；
HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸；
优选地，X分别独立选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3。


5.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物，其特征在于：所述化合物为式III所示：



其中，
R1选自氢、短链烃基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R1为短链烃基或氢；
R2选自氢、短链烃基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R2为氢或短链烃基；
或者R1和R2构成C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
M不存在或选自O、S、NH或C1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C1～6烷氧基的取代基所取代，优选M为O；
R3选自氢、短链烃基、-(CH2)a-(O)b-R5，其中，R5可为C3-10环烷基、3～10元杂环基，所述的烃基、环烷基或者杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、或-NHC1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R3为短链烃基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4代表氮在2、3、4的吡啶环，优选R4为2位吡啶；
X1、X2分别选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
HA为可接受的各种药用无机酸和有机酸；
优选地，
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1～8烷基、C1～8...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯博文，刘进，杨俊，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：四川;51