CDK9抑制剂及其制备方法与应用技术

本申请提供了一种CDK9抑制剂，CDK9抑制剂为嘧啶并吡咯类激酶抑制剂，且化学结构通式如式I所示：

【技术实现步骤摘要】
CDK9抑制剂及其制备方法与应用
本申请属于药物化学
，尤其涉及一种CDK9抑制剂及其制备方法，以及一种药物组合物。
技术介绍
目前，癌症的发病率越来越高，全球每年约有420万人死于癌症。中国的癌症在2012年的发病个案占全球近一半，高居第一位。治疗癌症的药物主要包括细胞毒性药物(cytotoxicdrugs)与分子靶向药物(moleculartargetdrugs)。细胞毒性药物，即传统化疗药物，主要通过杀伤迅速分裂的肿瘤细胞来达到抑制肿瘤生长的目的。然而，细胞毒性药物同时可以危害在正常情况下快速分裂的细胞如：骨髓、胃肠道及毛囊细胞等，导致化疗中常见的副反应：骨髓抑制、粘膜炎、脱发等。靶向药物治疗通过干扰影响肿瘤细胞增生的特定蛋白靶标来实现治疗。一个优秀的蛋白或酶靶标具有肿瘤细胞特异性的突变或其他遗传改变，而在正常组织细胞中则没有，从而实现特异性的细胞选择性。但是，靶向药物往往由于耐药性和靶点分子相关毒副作用等缺陷，导致许多药物候选尽管在动物模型上呈现较好效果，在临床实验中失败。采取靶向抑制剂与细胞毒性药物联合的用药方式，可以通过两种不同的作用机制来提高药效，进而通过降低给药量来获得更佳的药效/毒性窗口。细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependentkinase,CDKs)是调控细胞周期的一个蛋白家族。其中CDK1～CDK7与相应的调节亚基(细胞周期蛋白cyclin)结合组成的复合物是细胞周期的主要调节者。作用于CDK4/CDK6的药物瑞博西尼(ribociclib)已获得上市，其作用机制正是抑制肿瘤细胞从G1期进入S期，从而抑制癌细胞的分裂与增殖；而CDK9与cyclinT组成的正性转录因子pTEFb复合物在细胞基因转录的调节中处于核心地位。CDK9是该复合物中的催化亚基，通过磷酸化RNA聚合酶II及其它转录因子使转录从起始部位得以延伸。CDK4/CDK9及相关功能的异常与多种疾病如癌症、炎症、艾滋病、心血管疾病的治疗密切相关。然而，目前靶向CDK4/CDK9的药物研究稀缺，绝大多数为非选择性抑制剂，常见的CDK9的非选择性抑制剂的代表药物包括flavopiridol、P276-00、roscovitine、SCH-727965、AT7519和R547，非选择性抑制剂在使用过程中具有明显的毒副作用如中性粒细胞减少症、血小板减少症等。因此，提供一类高活性且具有选择性的作用于CDK9的嘧啶并吡咯类激酶抑制剂十分重要。
技术实现思路
本申请的目的在于提供一种CDK9抑制剂及其制备方法，以及一种药物组合物；旨在解决现有技术中CDK9非选择性抑制剂毒副效果明显且作用效果差的问题。为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：第一方面，本申请提供一种CDK9抑制剂，所述CDK9抑制剂为嘧啶并吡咯类激酶抑制剂，且化学结构通式如式I所示：其中，R1选自氰基、卤素、中的任意一种，且X为CH2、O、S或含N的取代基；Y为O、S或N-R12；A为CR12、CR12R13、N或NR12；B为CR12或N；R6～R13为H、OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-C7环烷基、C1-6烷氧基或C3-C7环烷氧基；R2选自C3-C7环烷基、立方烷基、金刚烷基、并环烷基、杂环烷基、芳香基、取代的杂环芳香基、硅烷基中的任意一种；R3选自氨基、氰基、卤素、中的任意一种，且Z为O、S或含N取代基；R14为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-C7环烷基、C1-6烷氧基或C3-C7环烷氧基；R4选自氨基、氰基、三氟甲基中的任意一种；R5选自H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、杂环烷基、芳香基、取代的杂环烷基。第二方面，本申请提供一种CDK9抑制剂的制备方法，包括如下步骤：第三方面，本申请提供一种药物组合物，所述药物组合物包括含有所述的CDK9抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、醚、酯、前药和溶剂化物，以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。本申请第一方面提供的一种CDK9抑制剂，所述CDK9抑制剂为嘧啶并吡咯类激酶抑制剂，该嘧啶并吡咯类激酶所适应的蛋白靶点是丝氨酸/苏氨酸激酶CDK9，该抑制剂以反式-环己二胺的骨架结构的特定立体构型为母核结构，同时提供了R1、R2、R3、R4、R5五个取代基位置，可以提高该抑制剂的空间敏感性，促进抑制剂与CDK9的ATP口袋较好地结合，进而提高对CDK4/CDK9的酶活性，同时反应过程中IC50<20nM，该CDK9抑制剂表现出较高的特异性以及较低的细胞毒性，提供了一种用于预防或治疗肿瘤生长与转移的对CDK9具有选择性的、毒副效果小、作用效果强的CDK9抑制剂，从而通过该抑制剂调控CDK9的生物学功能，抑制肿瘤的生长、增殖。本申请第二方面提供的CDK9抑制剂的制备方法，该制备方法通过取代反应、催化环化/氧化反应、缩合或环化反应、胺化或烷基化反应，实现CDK9抑制剂的制备，反应过程中原材料易获取，且反应过程简单易操作，正向反应速率高，底物原子利用率高，显著提高了其生产效率，降低生产成本。本申请第三方面提供的一种药物组合物，所述药物组合物包括含有所述的CDK9抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、醚、酯、前药和溶剂化物，以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂；基于CDK9抑制剂对CDK9具有较高的特异性以及较低的细胞毒性，该药物组合物对预防或治疗肿瘤生长与转移具有较强的作用效果，应用性广。附图说明为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1是本申请实施例提供的CDK9抑制剂和溶剂对照组进行单剂量毒性实验中肿瘤体积分析图。图2是本申请实施例提供的CDK9抑制剂P3-42、抑制剂YH-011、P3-42和YH-011的组合物、溶剂对照组进行体内抗肿瘤活性分析实验中试验动物体重分析图。图3是本申请实施例提供的CDK9抑制剂P3-42、抑制剂YH-011、P3-42和YH-011的组合物、溶剂对照组进行体内抗肿瘤活性分析实验中试验动物肿瘤体积分析图。图4是本申请实施例提供的CDK9抑制剂P3-01与CDK9相互作用的示意图。具体实施方式为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种CDK9抑制剂，其特征在于，所述CDK9抑制剂为嘧啶并吡咯类激酶抑制剂，且化学结构通式如式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种CDK9抑制剂，其特征在于，所述CDK9抑制剂为嘧啶并吡咯类激酶抑制剂，且化学结构通式如式I所示：



其中，R1选自氰基、卤素、中的任意一种，且X为CH2、O、S或含N的取代基；Y为O、S或N-R12；A为CR12、CR12R13、N或NR12；B为CR12或N；R6～R13为H、OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-C7环烷基、C1-6烷氧基或C3-C7环烷氧基；
R2选自C3-C7环烷基、立方烷基、金刚烷基、并环烷基、杂环烷基、芳香基、取代的杂环芳香基、硅烷基中的任意一种；
R3选自氨基、氰基、卤素、中的任意一种，且Z为O、S或含N取代基；R14为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-C7环烷基、C1-6烷氧基或C3-C7环烷氧基；
R4选自氨基、氰基、三氟甲基中的任意一种；
R5选自H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、杂环烷基、芳香基、取代的杂环烷基。


2.根据权利要求1所述的CDK9抑制剂，其特征在于，所述含N的取代基选自NH、N-O-H、N-取代烷基、N-O-取代烷基中的任意一种；和/或，
所述并环烷基选自[2,2,1]-并环烷基或[2,2,2]-并环烷基；和/或，
所述取代的杂环芳香基选自含N取代的杂环芳香基、含S取代的杂环芳香基、含O取代的杂环芳香基中的任意一种。


3.根据权利要求1或2所述的CDK9抑制剂，其特征在于，所述R1中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基中，所述烷基、所述烯基、所述炔基上的任意碳原子被单个或多个卤素取代；和/或，
所述R3中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基中，所述烷基、所述烯基、所述炔基上的任意碳原子被单个或多个卤素取代。


4.根据权利要求1或2所述的CDK9抑制剂，其特征在于，所述R2中，所述C3-7环烷基、立方烷基、金刚烷基、并环烷基、杂环烷基、芳香基、取代的杂环芳香基、硅烷基中，所述烷基、芳基、杂环烷基、杂环芳香基、硅烷基上的任意碳原子被一个或两个以上的以下基团任意取代：卤素、氰基、-OC0-10烷基、-S(O)mC0-10烷基、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)C(＝O)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)C(＝O)O(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)C(＝O)N(C0-10烷基)、-C(＝O)C0-10烷基、-C(＝O)OC0-10烷基、-C(＝O)N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-杂环烷基、-N(C0-10烷基)杂环烷基、-N(C0-10烷基)杂环芳香基、杂环烷基、芳基、-C1-10烷基芳基、-C1-10烷基杂环芳香基、-N杂环...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄湧，蒋晨然，余慧东，陈杰安，杨敬垒，侯廷军，潘培辰，
申请(专利权)人：深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心，北京大学深圳研究生院，深圳瀜新生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44