一种维格列汀杂质的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开一种维格列汀杂质即2‑(3‑羟基金刚烷‑1‑基)六氢吡咯[1,2‑a]哌嗪‑1,4‑二酮的制备工艺。该工艺是以L‑脯氨酸为起始原料，通过仲N‑氯乙酰化反应，氨基取代，分子内环合制得2‑(3‑羟基金刚烷‑1‑基)六氢吡咯[1,2‑a]哌嗪‑1,4‑二酮。主要特征在于缩短了反应步骤和时间，同时整个反应过程不涉及昂贵的催化剂和繁琐的操作手段。该制备工艺原料易得，反应条件温和易于控制，产品纯度高，可以作为维格列汀原料药质量控制的对照品。

【技术实现步骤摘要】
一种维格列汀杂质的制备工艺
本专利技术涉及一种制备维格列汀杂质即2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的工艺，属于药物合成领域。
技术介绍
糖尿病是一种长期慢性的代谢性疾病，已成为21世纪人类健康的三大威胁之一，严重影响患者的生活质量。近年来，糖尿病的发病率迅速增加。根据有关数据报道，到2017年，全世界约有4.51亿人患有糖尿病。此外，这个数字还在上升，到2045年甚至将达到6.93亿。由诺华设计的维格列汀(结构式如下)是一种高度选择性，可逆的口服活性二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，用于治疗2型糖尿病。该产品通过控制胰高血糖素的降解来增强α和β细胞对血糖的敏感性，胰岛素分泌细胞分泌胰岛素来达到降糖作用。在2008年维格列汀获得欧盟批准上市，商品名为佳维乐。与传统的口服降糖药相比，维格列汀具有较少的药物副作用，较高的药物安全性，几乎没有引起肥胖症和心血管风险。维格列汀专利的保护已于2019年年底到期，随着市场需求量的增加，维格列汀的研发和生产已经引起2型糖尿病治疗药物研究的新浪潮。而在其研发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备维格列汀杂质即2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的工艺，其特征在于包括以下步骤：/n(1)L-脯氨酸与氯乙酰氯反应生成化合物1；/n(2)化合物1与3-氨基-1-金刚烷醇亲核取代反应生成化合物2；/n(3)化合物2分子内缩合生成2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮。/n

【技术特征摘要】
1.一种制备维格列汀杂质即2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的工艺，其特征在于包括以下步骤：
(1)L-脯氨酸与氯乙酰氯反应生成化合物1；
(2)化合物1与3-氨基-1-金刚烷醇亲核取代反应生成化合物2；
(3)化合物2分子内缩合生成2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮。


2.根据权利要求1所述的一种制备维格列汀杂质即2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的工艺，其特征在于：
(1)向圆底烧瓶中加入L-脯氨酸，冰浴条件下滴加氯乙酰氯于反应瓶，回流反应，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，将有机相浓缩，加入异丙醚析晶，得化合物1；
(2)将化合物1加入溶剂A中，制成化合物1的溶液，将3-氨基-1-金刚烷醇、缚酸剂、碘化钾加入溶剂中，搅拌溶解，并滴入化合物1的溶液，回流反应，过滤，将滤液浓缩，加入溶剂B重结晶，得化合物2；
(3)将化合物2加入溶剂C中，搅拌溶解，加碱，冰浴下滴加试剂D，室温反应，加水和乙酸乙酯萃取，分层，将有机相浓缩，加入溶剂E析晶，得2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮。


3.根据权利要求2所述的一种制备维格列汀杂质即2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮的工艺，其特征在于步骤(2)中所述溶剂A为：甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯；步骤(2)中所述缚酸剂为：碳酸钾，三乙胺，吡啶，碳酸氢钠，醋酸钠，DIEA；步骤(2)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡湘南，蔡林宏，张立，官晓书，边煦霏，廖琦，李毓飞，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50