CDK激酶抑制剂、其制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术提供了一种CDK激酶抑制剂、其制备方法、药物组合物和应用。本发明专利技术的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，用作CDK激酶抑制剂具有更高的生物利用度、更长的体内半衰期，以及更好的体内药效。

【技术实现步骤摘要】
CDK激酶抑制剂、其制备方法、药物组合物和应用
本专利技术涉及一种CDK激酶抑制剂、其制备方法、药物组合物和应用。
技术介绍
周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是相对较小的蛋白质，分子量在34到40千道尔顿之间，它基本只包含激酶结构域。CDK捆绑着称为周期蛋白的调节蛋白。在没有周期蛋白的情况下，CDK几乎没有激酶活性；只有周期蛋白-CDK复合物才是有活性的激酶。CDKs对其底物的丝氨酸/苏氨酸残基进行磷酸化，因此属于丝氨酸/苏氨酸激酶类(DavidO.Morgan，《细胞周期：控制原则》。伦敦：新科学出版社(NewSciencePress)，第1版，(2007))。周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族的成员在细胞增殖中发挥关键的调节作用。目前有20种已知的哺乳动物CDKs。尽管CDK7-13和CDK18与转录有关，只有CDK1、CDK2、CDK4和CDK6表现出与细胞周期的明显关联。作为哺乳动物CDK中的独特CDKs，CDK7增强了激酶活性，可调控细胞周期和转录。在胞质溶胶中，CDK7作为异源三聚体复合物存在，并且被认为起到CDK1/2活化激酶(CAK)的作用，对于完全催化的CDK活性和细胞周期进展，需要CDK7对CDK1/2中的保守残基进行磷酸化(Desai等，《分子细胞生物学》(Mol.CellBiol.)15，345-350(1995))。CDK家族中的CDK7已被证明与多种恶性肿瘤的发生、发展有密切关系，CDK7抑制剂可能用于多种恶性肿瘤的治疗。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中已有的CDK7激酶抑制剂存在的成药性缺陷(例如体内半衰期较短、生物利用度较低等)和体内药效不足的问题，而提供了一种与现有技术不同的CDK激酶抑制剂、其制备方法、药物组合物和应用。与现有技术相比，本专利技术化合物用作CDK激酶抑制剂具有更高的生物利用度、更长的体内半衰期，以及更好的体内药效。本专利技术主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，式I中，X为CH或N；L1为或不存在；L2为-O-、-S-、-NH-或不存在；R1为或R1c取代的C3～C6杂环烷基；所述R1c的个数为一个或多个，当所述R1c的个数为多个时，所述R1c相同或不同；R1a为H或卤素，R1b为H、卤素或R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1b-1为C1～C3烷基或卤素，所述R1b-1的个数为一个或多个，当所述R1b-1的个数为多个时，所述R1b-1相同或不同；R1a和R1b不同时为H；R1c为R1c-1为卤素；R2为H、C1～C6烷基或C3～C6环烷基；R3为C1～C6烷基、R3a取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基或C3～C6杂环烷基；R3a为羟基、氨基、卤素或C1～C3烷基，所述R3a的个数为一个或多个，当所述R3a的个数为多个时，所述R3a相同或不同；其中，所述C3～C6杂环烷基和所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的C3～C6杂环烷基独立地为杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的C3～C6杂环烷基。本专利技术中，X优选为N。本专利技术中，L1优选为不存在。本专利技术中，L2优选为-NH-。R1a、R1b或R1b-1中，所述卤素优选为F、Cl、Br或I，进一步优选为F。R1b中，所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子优选为N，杂原子数优选为1～2个。R1b中，所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的R1b-1优选取代在杂原子上，所述R1b-1的个数优选为1～2个。R1b中，较佳地，所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与相连。R1b-1中，所述C1～C3烷基优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，进一步优选为甲基。R1b中，所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基优选为(例如)，其中，R1b-1优选为甲基。R1中，较佳地，R1a或R1b为H。较佳地，R1b为H或R1b-1取代的C3～C6杂环烷基(例如)，R1b-1为C1～C3烷基或卤素。R1中，优选为(例如)或R1a为卤素(例如F)，R1b-1优选为甲基。R1中，优选为(例如)、(例如)或R1a为卤素(例如F)，R1b-1优选为甲基。R1中，所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子优选为N，杂原子数优选为1～2个。R1中，所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的R1c优选取代在杂原子上，所述R1c的个数优选为1～2个。R1中，较佳地，所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连。R1c-1中，所述卤素优选为F、Cl、Br或I，进一步优选为F。R1中，所述R1c取代的C3～C6杂环烷基优选为(例如)或其中，R1c-1优选为F。本专利技术中，R1优选为或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为卤素；R1b为R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个。本专利技术中，R1优选为或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为H或卤素；R1b为H或R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1a和R1b不同时为H；R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个。R1进一步优选为(例如)、(例如)或R1a为卤素(例如F)，R1b-1优选为甲基，R1c-1优选为F。R1进一步优选为(例如)、(例如)、(例如)或R1a为卤素(例如F)，R1b-1优选为甲基，R1c-1优选为F。R2中，所述C1～C6烷基优选为C1～C3烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。本专利技术中，R2优选为C1～C6烷基，进一步优选为C1～C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)。R3中，所述C1～C6烷基和所述R3a取代的C1～C6烷基中的C1～C6烷基独立地优选为C1～C3烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。R3a中，所述卤素优选为F、Cl、Br或I，进一步优选为F。R3a中，所述C1～C3烷基优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。R3中，所述C3～C6杂环烷基中的杂原子优选为N和/或O，杂原子数优选为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
20190625 CN 20191055336641.一种如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，



式I中，
X为CH或N；
L1为或不存在；
L2为-O-、-S-、-NH-或不存在；
R1为或R1c取代的C3～C6杂环烷基；所述R1c的个数为一个或多个，当所述R1c的个数为多个时，所述R1c相同或不同；
R1a为H或卤素，R1b为H、卤素或R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1b-1为C1～C3烷基或卤素，所述R1b-1的个数为一个或多个，当所述R1b-1的个数为多个时，所述R1b-1相同或不同；
R1a和R1b不同时为H；
R1c为R1c-1为卤素；
R2为H、C1～C6烷基或C3～C6环烷基；
R3为C1～C6烷基、R3a取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基或C3～C6杂环烷基；
R3a为羟基、氨基、卤素或C1～C3烷基，所述R3a的个数为一个或多个，当所述R3a的个数为多个时，所述R3a相同或不同；
其中，所述C3～C6杂环烷基和所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的C3～C6杂环烷基独立地为杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的C3～C6杂环烷基。


2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R1a、R1b或R1b-1中，所述卤素为F、Cl、Br或I，优选为F；
和/或，R1b中，所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；
和/或，R1b中，所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；
和/或，R1b中，所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与相连
和/或，R1b-1中，所述C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基；
和/或，R1中，R1a或R1b为H；
和/或，R1中，所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；
和/或，R1中，所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；
和/或，R1中，所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；
和/或，R1c-1中，所述卤素为F、Cl、Br或I，优选为F；
和/或，R2中，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，R3中，所述C1～C6烷基和所述R3a取代的C1～C6烷基中的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，R3a中，所述卤素为F、Cl、Br或I，优选为F；
和/或，R3a中，所述C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，R3中，所述C3～C6杂环烷基中的杂原子为N和/或O，杂原子数为1～2个；
和/或，R3中，所述C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L2-相连。


3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R1b中，所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基为其中，R1b-1优选为甲基；
和/或，R1中，为R1a为卤素，R1b-1优选为甲基；
和/或，R1中，所述R1c取代的C3～C6杂环烷基为其中，R1c-1优选为F；
和/或，R3中，所述C3～C6杂环烷基为


4.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R1b为H或R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1b-1为C1～C3烷基或卤素。


5.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R1中，为R1a为卤素，R1b-1优选为甲基。


6.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，X为N；
和/或，L1为不存在；
和/或，L2为-NH-；
和/或，R1为或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为卤素；R1b为R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；
和/或，R2为C1～C6烷基，优选为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；较佳地，R1为R1a为卤素，R1b-1优选为甲基，R1c-1优选为F；
和/或，R3为C3～C6杂环烷基，优选为


7.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R1为或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为H或卤素；R1b为H或R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1a和R1b不同时为H；R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-L1-相连；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基和所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的杂原子为N，杂原子数为1～2个；
较佳地，R1为R1a为卤素，R1b-1优选为甲基，R1c-1优选为F。


8.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，其为下述任一方案：
方案1：
当L1为时，R1为当L1为不存在时，R1为或R1c取代的C3～C6杂环烷基；
方案2：
L2为-NH-，R1为或R1c取代的C3～C6杂环烷基，其中，R1a为卤素；R1b为R1b-1取代的C3～C6杂环烷基，R1b-1取代在杂原子上，所述R1b-1的个数为1～2个；所述R1b-1取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与相连；R1c取代在杂原子上，所述R1c的个数为1～2个；所述R1c取代的C3～C6杂环烷基中的碳原子与-...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨磊，
申请(专利权)人：隆泰申医药科技南京有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32